作者:王晨绯 郑千里 来源:中国科学报 发布时间:2012-12-11
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选择“地奥”,说明你们很有眼光!
——记世界首例进入欧盟市场的非欧盟成员国植物药

地奥科研综合大楼


全国人大常委会副委员长路甬祥在地奥集团视察工作。


 
 
地奥心血康胶囊获准欧盟药品注册上市新闻发布会现场。
 
■本报记者 王晨绯 郑千里
 
引子:走出尴尬 获准上市
 
留学西班牙的中国学生黄琪前不久遭遇了一场尴尬。她2012年10月20日的微博中记载:“今天老师嗓子发炎,我拿出仅存的一颗从国内带来的中药含片给她。她犹豫地接过后表示,如果她明天不能来上课,肯定是服用了这颗‘中国制造’的中药含片造成的。”黄琪既伤心愤怒又感到无奈。
 
某些欧洲人的傲慢由此可见一斑。如今,他们也应该改变陈旧迂腐的观点了。
 
2012年3月14日,由中国科学院成都生物研究所(以下简称“成都生物所)和成都地奥制药集团有限公司研制生产的“地奥心血康胶囊”,以治疗性药品身份通过荷兰药品评价委员会的批准,获得该国上市许可。
 
荷兰是欧盟27个成员国之一,根据欧盟成员国药政管理互认可的相关协议,进入一个成员国后再进入其他国家,基本仅是程序化工作。地奥心血康胶囊是我国首个获准欧盟注册上市的具有自主知识产权的治疗性药品。
 
地奥心血康胶囊也是首个欧盟境外获得批准的植物药物。荷兰药品评价委员会(MEB)给出如下客观的评价:它是区别于其他作为食品补充剂的中药产品,它的获准上市基于对其药品生产企业提交的质量、安全性及有效性试验数据已经评估通过。
 
对症下药 实现突破
 
四川素有“中医之乡、中药之库”之称。薯蓣入药在《神龙本草》中就有记载。四川的薯蓣资源种类多,蕴藏量大,是我国最主要的产地。成都生物所结合当地资源特色探索新药研制,早年从穿龙薯蓣中提取出有效成分用于治疗冠心病,成功研制出新药“穿龙冠心宁”。
 
穿龙冠心宁实验室活性很强,临床运用时却存在疗效不稳定、起效慢等缺点。其中生物活性特别强的甾体皂苷含量较低,且很难提纯,这是中成药普遍存在的一个问题。
 
甾体皂苷具有改善血液循环、减少粥样斑块硬化、降低心肌耗氧量等生物活性,早已被欧、美、日、印度、前苏联科学家研究发现,并发表了多篇论文。20世纪70年代中期,有粗制品面市,成都生物所在那时研制成功类似产品,但终因真皂苷含量在15%以下,且很可能含有拮抗物质等因素,临床表现个体差异大,效果较差,远不如实验室结果。而实验室制备工艺大量耗用丁醇、氯仿等有毒而价高的溶剂,且每天只能以克级的量制备,亦无法达到工业化生产规模。
 
要想得到疗效确切、安全性高,且制造成本低廉、环境友好的良药,必须大胆进行革命性的生产工艺研究。李伯刚团队抛开原来的实验室制备路线,重新研发工业化生产的工艺。1982年,研制任务列入中科院“六五”、“七五”重点科研课题。
 
“这个研究项目倾尽了我和课题组的全部心血,工业化生产工艺研究是集植物学、植物化学、药理学、临床医学、药学、工程化学等七八个专业于一体的系统工程,1982年至1987年那五个年头,研究组成员每天都要工作十多个小时,节假日也很少休息。”李伯刚对当年的奋斗记忆犹新。
 
实验楼看门的大爷非常不高兴,因为每次都要特别为课题组爬起来开门。他开玩笑说:“你们挣钱,我们陪你们熬夜。”李伯刚干脆睡在实验室。
 
“我的实验室、办公室、卧室是一体的,后来才知道那个屋子是早年医院的停尸房改造而成的。” 李伯刚笑曰。
 
当时课题研发经费也十分紧张。为了减少经费支出,四个实验室只配了一盏台灯,大家轮换着用。李伯刚团队还承接外地乡镇企业的食品饮料开发,挣钱补充科研经费。课题组于1987年获中科院“院长奖金”3.75万元,如果分给个人,大家将成为那个年代稀有的“万元户”,李伯刚说服课题组成员:“这个钱不能分,把眼光放长远,把这部分奖金投入到研究中。”
 
“作为中科院曾经的一员,我见证过李伯刚最初的艰难,他的研发工作是从几口大锅开始的。”国家卫生部部长陈竺说。
 
联合华西医科大学、中国中医研究院等14个科研院所和大学,包括100多名科研人员,1987年,李伯刚团队在国际上率先创造了将树脂法和溶剂法结合的天然药物提取新工艺,在实验室纯化分离出100克甾体皂苷,并在中试中首次将含量在90%以上的高纯度甾体皂苷,以日产数百公斤至吨级量直接进入工业化生产。一种以高纯度甾体总皂苷特制而成的纯中药制剂“地奥心血康”终于诞生了。
 
高纯度甾体皂苷由原来只能在实验室以克量级制备,一跃成为可吨量级规模化生产。该课题成果获得当年的中国科学院科技进步奖一等奖。1988年,以甾体皂苷特制而成的纯中药制剂地奥心血康脱颖而出,获得卫生部发放新药证书和生产批件。
 
提取高纯度皂苷的新工艺——树脂法(大孔树脂技术)与传统溶剂法(有机溶媒技术)结合——改变了传统中药生产的“粗、大、黑”现状,传统天然药物生产工艺掀起一场革命。作为我国第一个现代化生产的大品种中药,地奥心血康是一个里程碑,不仅攻克了高纯度甾体皂苷大规模工业化生产这一世界技术难题,也为我国传统医药工业现代化作出了具有历史意义的贡献。
 
扬帆远航 国际打擂
 
由于新工艺的实现,地奥心血康胶囊生产成本大幅度降低。自上市以来,以确切的疗效、良好的安全性和低廉的市场价格,受到患者的青睐。截至目前,累计服用患者达数亿人次。
 
国立科研机构孵化出的地奥,不愿意也不屑于安于现状,他们想到国际舞台上去打擂。
 
然而,作为植物药物,地奥心血康胶囊在国际化之路上走得并不是一帆风顺。据媒体报道,中医虽然传播到世界160多个国家和地区,但普遍难以打入国际医药的主流市场,大部分只能在华人的圈子里使用。“中药国际化”口号喊了多年,中药还一直在家门口徘徊。中草药都是以保健品或食品添加剂的身份,出现在超市货架上。西方人用西药的模式理解中草药,很难理解中医的理念,而这种做法在短时间内难以改变,这就使中草药走向世界成为一道障碍。李伯刚表示,从保健品到药品,利润差距很大:“一个是药品和功能性食品在档次上有很大差距,二是药品价格和保健品有很大差异。”
 
1985年,当时正在成都生物所进行甾体皂苷技术攻坚的李伯刚,与很多国家的医药研究机构和企业接触,并在研发方面进行交流。在日本,他向日本同行提出合作意愿时,对方傲慢地说:“你们的研究成果只能做我们的参考资料。”这句话刺痛了一颗“民族自尊心”。
 
地奥制药集团药物研究所副所长及元乔回忆:“早在12年前,我们就开始为国际化作准备。”地奥心血康香港地区代理同美国食品和药物管理局(FDA)开始初次接触。
 
“我们进行了调查,美国对植物药品存有相当的偏见。而欧盟不一样,他们似乎更开放一些。我们打算通过进入欧盟来影响世界。”及元乔见证了地奥心血康胶囊走向世界的每一步。
 
据2004年的一份统计数据,目前欧洲植物药市场规模约为70亿美元,约占全球市场的45%,平均年增长率为6%,是我国在亚洲市场之外的第二大中医药市场。
 
中医科学院院长、天津中医药大学校长张伯礼表示,中药要想走出国门,需要迈过很多门槛:“真的按照国际要求,药效物质、作用机理都清楚,中药解释名词按中医说,概念在国外很难理解。另外,国外对生产的要求比我们严格。”
 
2004年4月份,欧盟委员会成立了欧盟草药委员会(HMPC),确定了植物药的药品身份,同时还颁布了《传统植物药注册程序指令》(2004/24/EC),在该文件里规定:所有在欧盟市场销售的中成药,都必须在2011年4月30日前按照新法规完成注册,并得到上市许可,否则将不允许销售。欲通过欧盟上市许可,必须同时满足两个条件:具体品种产品注册资料通过欧盟药管局或欧盟成员国药管局的评估,该品种在符合欧盟CGMP(动态药品生产质量管理规范)的条件下生产。
 
该法规的颁布引起我国相关部委的高度重视。同年9月,国家中医药管理局组织了10多位专家,专程奔赴欧盟总部比利时进行考察。地奥集团研发部邹文俊博士受邀一同前往。回国后,邹文俊博士同国家中医药管理局、中国中医科学院等相关方面专家深入系统研究了欧盟《传统植物药注册程序指令》,以及其他法规、技术指南,并作为主要人员完成了《欧盟草药药品注册指南》的编写。商务部、中国医药保健品进出口商会等部门也在全国挑选了部分中药品种推荐到欧盟注册。
 
与此同时,国内各大药厂却一度陷入了“恐慌”:欧盟将关闭中草药大门!大家都在犹豫是“卷铺盖回家”,还是“龙门一跃”。
 
彼时,地奥心血康已经在“明修栈道”。针对中药标准普遍较低、难以控制中药产品质量的现状,成都生物所和成都地奥制药集团有限公司攻坚克难,成立了“国家天然药物工程技术研究中心”,致力中药现代化研究特别是中药现代质量标准研究。
 
自地奥心血康胶囊启动国际化工作以来,曾先后获得过国家“十五”攻关、“十一五”和“十二五”国家科技部重大新药创制专项立项,以及四川省政府的诸多扶持。“国家重大新药创制专项”技术副总师、中国中医科学院院长张伯礼院士说:“中医药现代化、国际化是我国‘十二五’期间大力推进扶持的重要领域。”
 
“随着我们科研水平的提高,人家才会开始逐步对我们刮目相看。”李伯刚深有体会。2002年,加拿大的议会代表团参观了地奥集团药品生产线后感叹:没想到在中国西部有这样的制药企业!
 
“我们出身于国立科研机构,理应走在前面、走得快,走到国际舞台上。”地奥集团董事长李伯刚如是说。
 
无畏者勇 苦练内功
 
勇者无畏,赢者则需实力。光芒背后是十几年的修炼。
 
欧盟主管当局首先要求,申请人提供所有必要的资料以及评价药品的安全性——这是中国制造的软肋。地奥集团用了12年的时间,将“软肋”长成“硬肋”。
 
早在12年前,他们就在河南灵宝县三门峡选定了穿龙薯蓣——提取地奥心血康有效成分原料植物的规范种植基地,并在当地进行土壤、水分、空气的连续监测。饮片的烘干、切片、装袋也是根据国际要求进行操作。
 
“从源头药材种植到原料加工再到成品制造,整个生产过程都以国际现代制药生产规范为标杆,药材、原料、半成品、成品标准以欧洲药典为标准。”及元乔说。
 
质保部经理洪玮带领团队,经历了一次次的蜕变与升华。为了进军国际市场,他们按照欧洲的GMP建立了新的生产线。
 
“欧洲方面对稳定性数据的要求比国内高,他们对原辅料、药材、中间品等有更严格的稳定性要求。在安全性指标上,比如黄曲霉毒素的控制,我们在使用动态GMP要求下完善生产。”洪玮如数家珍般介绍动态GMP的概念:它是欧盟根据食品药品过程要求药品生产商不断调整的GMP。例如近期发生的花生酱沙门氏菌污染事件,则需要及时了解该事故的问题所在,对现有的GMP条件进行改进。
 
临床、药理副经理王若竹骄傲地告诉记者:“我们配备了4000平方米的动物实验药理楼,为了进行质量控制我们购买了多导生理仪,这在国内制药企业里很罕见。内功练好了,才好上擂台。”
 
针对地奥心血康大品种的技术改造,地奥集团组织“精兵强干”队伍成立了“地奥心血康再研究课题组”。针对心血康品质的提升,化学分析,物质作用机理,蛋白组学和基因组学的探讨开展深入的研究。
 
2011年年底,在王永炎院士指导下,地奥心血康进行了基于循证医学大样本双盲临床试验,观测服用药物后的心肌酶学和心电图的改变。“地奥心血康的研发不能一劳永逸,欧盟是5年注册一次,如果我们不继续跟进研究,5年后的法规会随着医疗技术的进步或者医疗事件的发生而变化。”王若竹最近忙于北上首都进行实验观察。
 
一个作为“国”字头的国家天然药物工程技术研究中心,已落户于地奥集团总部。该中心致力于中药现代化和中药国际化的研究,特别是在中药规模化生产关键技术,促进中药科研成果转化,现代中药工艺标准化研究等方面具有突出的优势。经过10年的不懈努力和发展,构建了“实验研究——中试放大——工艺评价——标准制定——SOP推广”的计算机控制的工程技术开发模式,解决了制约中药生产、标准制定过程的一系列关键技术问题。
 
洪玮补充说:“我们的质量体系配备了质量放行人员。他们不仅是检验药品质量,还负责人员培训和中间质量的把关,每一个环节生产都有明确的答案才能够出厂。”
 
目前,出厂的地奥心血康胶囊每一批次的药品,都做到既满足欧盟要求同时也满足国内要求。在地奥公司内部流传着“1%=100%”的质量算式。地奥公司的人说:就整体而言,100粒中有1粒不合格的产品是99∶1,但1粒不合格的产品对病人来说却是1%∶100%。因此,在地奥公司人们的心目中,1粒与100粒之间是一个“等式”。
 
兼收并蓄 登堂入室
 
由于中国与发达国家在药品标准、生产、监管、注册等方面的差异很大,如果只靠国内的企业自己出去闯,可能会走很多弯路。“我们找到了一个理想的合作伙伴——荷兰应用科学院所属的生物医药研究所,他们的教授对中医中药很有研究,我们的合作非常高效。”李伯刚说。
 
欧洲虽然使用植物药,但是作为化学药的巨头,他们在植物药方面的经验并不那么丰富。欧盟系统境内批准的植物药也只有700多种。作为得到许可的第一个境外植物药产品,破冰是双方面的。“欧盟方面希望有产品能够打破这个僵局,我们有幸成为突破僵局的代表性产品。”邹文俊博士很兴奋。
 
地奥制药集团药物研究所所长姬建新安排副所长及元乔等人去荷兰洽谈,并在之前作好充分准备。姬建新是2007年成都生物所从海外引进、入选中科院“百人计划”的一位高端人才。面对科学严谨的欧洲药审局官员,及元乔等人开诚布公地将西方人最难理解的“有效部位”概念传达。
 
“药物区别于化学品、食品的关键在于功效和质量标准。西方药物长期都是单一成分,所以西方人对多组分的质量控制感到很困惑。”姬建新解释。
 
地奥心血康的有效成分并非单体,而是穿龙薯蓣皂苷组分群。及元乔的团队通过将组分群中的13个单体的有效部位,平行在动物身上试验。结果验证:组分群的效果优于单一成分。
 
欧洲药审局官员从未遇到过这样的情况,他们有些吃惊,更多的是科学方法带给他们的心悦诚服。
 
荷兰生物医药研究所专家Greef发出由衷地赞叹:“西方的医疗是机械师,而你们东方的医疗是园丁,通过复杂的劳动,改善生存环境。”
 
在审评中,欧洲药审局官员相当关注草药安全性问题。由于他们对中国不良反应的监测体系不了解,临床、药理副经理王若竹耐心地“科普”,专门给他们介绍了中国不良反应监测的体系。
 
“中国是一个多人种的国家,各人种的数据很有说服力,得到这个数据让他们觉得很关键。”王若竹介绍。
 
近期,由于发生了上市药品心脏毒性的事件,国外对药品的心脏毒性比较关注。地奥方面提供的资料中没有该方面的数据,地奥在荷兰应用科学院同荷兰毒理学权威合作,又再一次补充了离子通道的体外实验,验证是否具备心脏毒性。
 
欧洲GMP检查官员第一次来中国时相当谨慎,接风宴上他们滴酒不沾,每一句话都斟酌再三。姬建新和他们交流时,每当探讨专业问题,他们条件反射一般拒绝回答。
 
“我们是抱着有朋自远方来的态度,而他们却显得有点苛刻。对检查的思路、内容,绝口不提。”姬建新回忆当时的情形。
 
根据惯例:如果检查过程中有重大问题就一票否决,出现重要问题5个也要否决。当检查工作接近尾声时,两位药审局的官员神情近乎激动:这是欧洲方面第一次到中国检查GMP,他们居然一个重要问题也没有!
 
两位检察官在成都工作了4天时间,在临走的时候,他们居然破天荒地提前通知地奥方面说:“你们的药品已经没有任何问题,这在欧洲也属于中上水平了。”这在欧洲境内的检查中尚属罕见。除此之外,他们提出了一些细小的问题。令他们吃惊的是,李伯刚没有急于安排晚宴,他要求所有技术人员来到会场听取检察官的报告。
 
“我们没想到对细小问题这么在意,如此尽心解决。即使欧盟境内的药厂也都存在许多小问题。”其中一位检察官感叹地说。
 
今年6月,几位荷兰外交官来中国例行检查,主动向企业进行建议,完全不再像先前那么拘谨。
 
“其实,欧盟当局对这次评审所持的态度相当谨慎,药审局全体委员会议和各类讨论不下十次,历时两年多。”姬建新说。
 
据悉,在评审的最后一次会议时,个别官员对于来自东方的草药仍旧举棋不定,有的委员还主动充当了一把“说客”。
 
可望可即 捷报频传
 
多年的努力,地奥心血康胶囊一步步叩开了欧盟的大门:2008年2月,向荷兰药品评价委员会(MEB)递交欧盟药品注册申请;2009年3月,向MEB递交欧盟GMP认证申请;2009年11月,通过欧盟GMP认证;2010年1月,获得欧盟GMP证书;2012年3月,成功获得MEB批准,取得产品作为传统植物药品在荷兰的上市许可。
 
“地奥集团坚持企业产品现代化、国际化发展的探索实践,最终使地奥心血康胶囊以药品的身份堂堂正正地进入欧盟市场,首次实现了零的突破。”全国人大常委会副委员长、“国家重大新药创制专项”技术总师桑国卫说。桑国卫对地奥心血康获准欧盟注册上市给予了高度评价。
 
“地奥心血康胶囊开我国自主创新药物进入发达国家主流市场之先河。”中科院院长白春礼表示祝贺。
 
中科院副院长张亚平指出:地奥心血康胶囊获准欧盟注册上市,是中科院知识创新工程的重大成果,也是中华民族传统文化的瑰宝——中药迈向国际化和现代化的重要一步。该成果极大地鼓舞了中科院及全国中医药科研工作者的斗志,为弘扬我国中医药文化、振兴中药产业作出更大贡献。
 
“企业的一小步、我国医药产业走向世界的一大步。”上海中医药大学校长陈凯先院士表示。
 
就地奥心血康已经取得在欧盟准入的喜讯,专家们纷纷发表意见。有人指出,中药国际化的最大困难,在于“理解障碍”。作为中国传统文化的重要代表,中药的理论基础、制作方法,与作为西方现代科技成果的西药有很大差异。比如说,阴阳、虚实,这些难以解释的中医概念,如何让外国人听得懂?
 
邹文俊博士说:“以前我们觉得此事有些遥不可及,后来是可望的,再后来变得可即。回过头看整个事件,对欧洲方面也是有益的促进,双方对植物药的认识都得到提高。”
 
关于中药国际化,姬建新有自己独到的理解:“西方国家的生产控制方案要求高标准和严谨工作。我们要鼓足勇气,参与到建立标准的过程中。中药现代化提了十几年了,要利用西方审评的规范和精华,建立和完善更加可控的、有利于国际化的中医药研究和生产制造的控制体系。这不仅是我们面临的问题,也是他们享受天然药物和中药要面临的问题。”
 
张伯礼总结,地奥心血康的“扎实的硬功夫”表现在三个方面:一是基础研究扎实、精确,把药品的物质基础和作用机理弄清楚、搞明白了;二是要通过长期的临床表现资料,让对方认可药品的有效性、安全性;三是从原料加工到生产销售,都要严格按照生产管理规范来操作。
 
姬建新的感受是:“共同探讨为人类解除疾病,就要在药物标准上对接,中欧双方都要保持充分的理性,站在药物科学研究的角度认真看待存在的问题。彼此都不应该抱有‘上帝’的心态。”
 
到目前为止,亚洲国家的植物药品从未取得过欧盟上市许可的地位,我国一直是植物药生产大国,却从来不是植物药生产强国。地奥心血康胶囊作为国际上首例源于中国的、有自主知识产权的天然药物,它与发达国家药物生产制造系统检查和药物的评审标准对接成功,不仅需要严谨的态度和科学的论证,更需要合作双方吃螃蟹的勇气和决心。如今,薯蓣资源正在准备进入欧洲药典,地奥心血康也将准备进入欧洲草药专论。
 
地奥心血康石破天惊,创造了中国医药发展史上的三个第一:全球第一个突破高纯度甾体总皂苷工业化生产的技术难题;我国第一个进入发达国家主流市场的具有自主知识产权的治疗性药品;世界上第一个获准进入欧盟市场的非欧盟成员国植物药。
 
2012年4月18日,在地奥心血康胶囊欧盟注册上市的北京新闻发布会上,我国卫生部部长陈竺一言蔽之,对身边的荷兰应用科学院总裁Tini Hooyman说:“选择‘地奥’,说明你们很有眼光!”
 
《中国科学报》 (2012-12-11 第3版 专题)
 
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