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利用RNAi发现癌症致命弱点
 论文作者:付海安等      期刊:PNAS     发布时间:2007-12-26 15:00:20 小号字 中号字 大号字
 
来自埃默里大学(Emory University)医学院,Emory-Winship癌症中心(Emory-Winship Cancer Center)的研究人员发现当沉默一个关键基因:14-3-3zeta的时候,肺癌细胞就不能再存活,这说明这种致命的癌症存在一个特异性的弱点,因此研究人员认为这一基因可以作为一种选择性抗癌药物的潜在靶标。这一研究成果公布在美国《国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。
 
领导这一研究的是埃默里大学医学院肿瘤学与血液学系的药理学教授付海安,其早年毕业于安徽大学,现任安徽大学特聘教授。付海安教授于1989年在威斯康星—麦迪逊大学获得博士学位后在哈佛大学完成博士后研究工作,多年来主要致力于细胞生长控制并探索一种新的抗癌治疗新策略。他曾在久负盛名的如“Science”、“Nature”、“PNAS”等世界一流期刊上发表了多篇文章,多次被邀请在国际会议上发言并荣获young investigator awards from PhRMA 和Burroughs Wellcome Fund等多项奖励。另外这一文章的第一作者为付海安教授实验室的李曾钢(Zenggang Li,音译)博士。
 
肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤,绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮,故亦称支气管肺癌。近50多年来,世界各国特别是工业发达国家,肺癌的发病率和病死率均迅速上升,死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。据国内恶性肿瘤统计资料,在男性癌肿病例中,肺癌发病率急剧增多,居第一位。付教授表示,但是目前治疗的选择范围十分有限。
 
“靶向治疗近期的发展趋势需要我们进一步了解细胞中告知癌症发育的一些已改变的信号途径”,付教授说,“如果把癌症中难以调控的基因比喻成司机或者乘客,那么我们希望能发现这些‘司机’,然后以这些‘司机’为靶标进行药物研发。”
 
付教授与其合作者:Emory-Winship癌症中心的Fadlo Khuri博士,选择了靶定14-3-3zeta基因是因为这一基因在许多肺癌肿瘤中都很活跃,而且,近期的研究发现如果肺癌病人中14-3-3zeta基因作用过强,这些病人的存活率就会降低。
 
在哺乳动物,植物和真菌中都存在14-3-3基因,人体内14-3-3基因有7种亚型,每一种都一个希腊字母表示,科学家们将这种基因编码的蛋白描述成“夹”在其它蛋白上的调节器,这种功能主要依赖于靶标蛋白是否被磷酸化(phosphorylated)——这是调控细胞分裂,生长或死亡等重要步骤的化学开关。
 
付教授表示,“我们知道14-3-3在调控EGFR(epidermal growth factor receptor,上皮生长因子受体)信号途径中扮演了重要的角色,而这一途径又是一个肺癌关键途径”,许多目前证明有效的治疗肺癌的药物都是靶向EGFR。
 
PNAS这篇文章中,研究人员利用了一种称为RNA干扰的技术选择性的沉默了14-3-3zeta基因,他们发现当14-3-3zeta被关闭的时候,实验水平上,肺癌细胞就难以再形成新的肿瘤群落(tumor colonies)。
 
癌症细胞最重要的特征之一就是能够无需与其它细胞或邻近的聚合物相接触,就可以生长和存活。但是在这一研究中,研究人员发现当14-3-3zeta被关闭,细胞并不会更慢生长,而是变得受anoikis(希腊语,homelessness的意思)影响大——这是一种细胞死亡形式,即一般以层形式生长的非癌细胞变成独立细胞的形式。
 
进一步实验表明14-3-3zeta调控一组Bcl2蛋白家族,整个蛋白家族是细胞程序性死亡的关键蛋白,14-3-3zeta的缺失会影响这一蛋白家族的平衡。
 
“14-3-3zeta anoikis形式的调控在癌症入侵和扩散中扮演了关键的作用,但是我们仍然不能回答这一机制问题:什么使得zeta如此独特,以至于不能被替代。”
 
这项研究成果的意义也不局限于肺癌,因为14-3-3zeta在其它形式的癌症中也十分活跃,譬如乳腺癌和口腔癌。目前付教授研究小组正在进行高通量的筛选活性化合物,用以阻断癌症发生过程中的蛋白—蛋白相互作用,从而来抑制癌症的发展。以14-3-3来筛选阻断结合的化合物库,通过不依赖于细胞的高通量分析方法和细胞为基础的高容量分析方法对天然产物或组合化学化合物库进行了筛选,目前从中筛选得到很多在抑制癌症发生过程中具有生物活性的先导化合物。 (来源:生物通 张迪)
 
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