在生物体内，有一张由亿万外周神经纤维编织成的精密“生命物联网”，承载着大脑与全身器官的双向通信，调控运动、感觉以及内脏的功能。

然而，看清这张网络的“真容”却极其困难。因为神经纤维直径仅为发丝的几十分之一，蜿蜒交织遍布全身。长期以来，如何同时“看得清”单根神经纤维，又能“看得全”全身神经网络的整体构架，是神经科学领域亟待攻克的技术瓶颈。

中国科学技术大学教授毕国强、刘北明联合合肥综合性国家科学中心人工智能研究院、中国科学院深圳先进技术研究院团队，首创了一套世界最快的小鼠全身亚细胞分辨率三维成像技术“blockface-VISoR”。

该技术好比一台“超级CT扫描仪”，仅用40小时完成了成年小鼠全身神经网络的高清成像，并绘制了外周神经的精细图谱。成像效率较现有技术提升数倍至数十倍，成像分辨率也从传统光片显微成像的组织细胞级提升至均一亚细胞级，可清晰捕捉直径数微米的单根神经纤维。7月10日，研究成果发表于《细胞》。

毕国强表示，这项突破性的技术不仅有助于建立外周神经连接图谱研究的新范式和解决神经调控结构的基础性问题，也在发育生物学、系统解剖学和生物医药等领域具有重要应用前景。

通过高分辨率成像技术揭示了小鼠头部的脑神经（蓝色）和血管（红色）。中国科大供图

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（左）Thy1-EGFP转基因小鼠全身神经（蓝色）和血管（红色）三维重建，（右）抗体标记的小鼠全身交感神经三维重建。中国科大供图

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小鼠肾脏切面交感神经（绿色）和血管（血管）分布图。中国科大供图

“展示精美”

神经系统由中枢神经系统和外周神经系统组成，是一个遍布全身的复杂神经元相互连接的网络。

前期研究中，毕国强团队研发了全球最快的同步飞扫“VISoR”技术，在2019年实现了1.5小时内小鼠全脑的亚微米分辨率成像，2021年实现了猕猴全脑微米分辨率三维成像。

然而，这种先切片后透明化成像的全脑成像策略不适用于小鼠全身样品。“因为与相对致密均质的大脑不同，小鼠身体里包含很多相当独立的内脏器官，它们之间又有很多空腔，在切片过程中很多组织很容易散落丢失。”毕国强向《中国科学报》介绍。

针对这一技术难题，团队提出“小鼠全身透明处理-原位切片+切面三维成像”策略，改进了小鼠全身透明化处理的流程，研发了新的“blockface-VISoR”成像系统——在VISoR显微镜上直接搭建了一台精密自动切片装置。

“具体来说，我们首先对透明小鼠样品逐层切片，然后对切片组织表面下0.6毫米的深度拍摄三维图像。每拍完一层后，就切掉样品0.4毫米组织。切、拍、切、拍……如此循环推进，大约切了200多次后，完成了整只小鼠的全身神经图像采集。最后通过计算机将数百层图像无缝拼接成完整的三维结构。”毕国强说。

这种策略解决了小鼠样品整体成像时深层组织的模糊问题，首次在40小时内实现了成年小鼠全身均一的亚细胞分辨率三维成像，可以清晰看见小鼠的单根神经纤维。据悉，单只小鼠可产生约7万GB的庞大原始图像数据，相当于数千部高清电影。

《细胞》审稿人高度评价这项工作，指出“这些分析在群体和单细胞层面均产生了惊人的精细数据。尤为重要的是，这项技术的初步应用揭示了新的见解”；并评价“这是一项有趣的研究，展示精美，其方法学呈现出巨大的潜力”。

Blockface-VISoR成像系统。中国科大供图

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开启“看见全身神经网络”新时代

值得一提的是，由于样品制备方法具备高荧光保存性的优势，“blockface-VISoR”成像技术可以兼容神经科学领域常用的标记方法。

毕国强介绍，比如，当前的工作与转基因鼠荧光标记、免疫荧光标记和嗜神经病毒示踪方法结合，精确解析了脑神经、脊神经和自主神经等不同类型外周神经的三维连接结构，为中枢-外周神经图谱绘制、疾病机制解析等提供全维度研究技术。

此次工作中，团队取得了一系列突破性成果。

追踪单根神经纤维，首次发现脊神经元投射的新特征。在Thy1-EGFP转基因小鼠中，研究团队清晰追踪到单个脊神经元在全身范围内的完整投射路径，并批量重建了感觉和运动神经元的精细形态。“我们发现，胸段脊神经感觉神经元的投射可以跨越多肋骨节段，而且其广泛投射特征显著区别于运动神经元。”毕国强说。

通过全身免疫荧光标记，团队构建了首个小鼠全身交感神经系统的高精度图谱。研究发现，在躯体和多数内脏中，交感神经基本上伴随血管并缠绕形成松散的网状结构，但在胃和肠道中却存在大量不伴随血管而独立分布的交感神经结构，这种器官特异的交感神经-血管间的结构互作特征为理解内脏神经调控提供了新视角。

“眼见为实。我们可以不依赖间接证据，直接‘看见’全身神经网络如何精密连接、如何与不同组织器官互相作用。”毕国强认为，这项技术有望通过系统破解“生命物联网”的线路图，帮助解答神经生物学、系统生理学乃至发育生物学、解剖学、中医经络理论等生物医学领域众多悬而未决的关键问题，并为未来精准医学新技术的开发提供底层结构数据基础。

例如，通过全面且精准定位神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的早期结构变异来明确疾病的致病机理；以可视化方式评估药物（包括基因编辑疗法）对全身组织和器官的靶向效果，加速药物研发进程；同时，通过了解交感和迷走神经的准确投射路径，可以优化外周神经调控疗法；进一步地，未来可以通过人体成像，把千年历史的人体解剖图谱升级到细胞分辨率的介观数字生命模型，这将为器官再造组织工程提供蓝图，还可以指导精准显微外科手术的术式设计等。

研究团队合影。周欣宇 摄

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以技术和数据推动生物医药交叉合作

7月10日，《自然》官网头条专门发表了题为《小鼠全身神经精细图谱：精美图片首度公开》新闻评述文章。文中，台湾新竹国立清华大学教授江安世表示，“这项工作是连接组学向大脑以外扩展的重要一步。”

美国加州大学圣地亚哥分校神经物理学家David Kleinfeld和研究员Beth Friedman高度评价此次研究成果。

他们认为，近几十年来，神经科学主要遵循两条还原论研究路径：其一是关注高级计算功能（如导航与决策），其二是聚焦分子事件（如细胞间信号传递）。在这些研究中被忽视的一个关键问题是大脑如何调控身体各部分的功能。因此，对于全身性功能（如内感受）的理解长期受限于缺乏完整的周围神经环路图谱——正是这些神经环路通过外周神经将大脑与全身各靶器官相连接。

他们表示，“毕国强及其团队的开创性工作，将高通量全身成像技术推进至能够绘制脑神经与外周神经的单神经元纤维水平的图谱。其中一项尤为突出的成果是其对交感神经系统的介观尺度图谱绘制，这对从计算角度理解身体器官的运动控制机制至关重要。更广泛而言，该新技术所实现的完整性与精确性，为整合神经功能与动物系统生理学研究提供了亟需的技术框架，标志着向整体观工程研究范式的重要转变。”

西湖大学教授马秋富认为：“在我们针灸研究中，如果能够精准测绘不同类型感觉神经纤维的全身分布，将有助于比较不同穴位与非穴位区域的神经分布差异,从而帮助优化电针刺激参数，驱动特异的感觉-自主神经通路来调节人体生理机能，最终达到治疗疾病的目的。”

毕国强表示，“blockface-VISoR成像技术仍有改进空间。下一步，团队将通过升级多相机成像系统来提高数据采集效率，并探索其在更大尺度生物样品成像领域中的应用。未来，团队将持续公开研究成果图像数据集，实现资源全球共享，以技术和数据推动生物医药交叉合作。”

相关论文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00673-7