论文标题：脂肪体蛋白质组学揭示肥胖个体心脏代谢风险的分子特征

论文链接：https://www.mdpi.com/2227-7382/13/3/39

期刊名：Proteomes

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/proteomes

脂肪组织来源的细胞外囊泡（adiposomes）是介导器官间通讯的关键介质，但其分子组成和在肥胖相关病理生理学中的作用尚不明确。Proteomes发表的一项研究，通过整合临床表型与内脏脂肪来源脂肪体的蛋白质组学分析，鉴定了与肥胖相关的分子紊乱特征。

一、研究背景

肥胖是全球范围内重要的心血管代谢风险因素。脂肪组织不仅储存能量，还通过分泌脂肪因子和释放细胞外囊泡（adiposomes）参与全身代谢调控。脂肪体携带的蛋白质可能反映了脂肪组织的病理状态，并可能介导远端器官的功能紊乱。本研究旨在通过蛋白质组学技术，系统分析肥胖个体内脏脂肪来源脂肪体的分子改变及其与心脏代谢风险的关联。

二、研究方法

研究对象：共纳入122例受试者，包括75例肥胖成人（BMI ≥ 30 kg/m²，接受袖状胃切除术）和47例瘦成人（BMI < 25 kg/m²，接受择期手术如疝修补术）。肥胖组中65.3%存在全身性炎症，61.3%存在血管功能障碍；高血压、糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常和肝脂肪变性的患病率分别为45.3%、26.7%、48.0%、45.3%和57.3%。

脂肪体分离与蛋白质组学：从内脏脂肪组织中通过连续离心和超速离心分离脂肪体，经纳米颗粒追踪分析（NTA）和免疫印迹表征后，采用基于串联质谱标签（TMT）的定量蛋白质组学技术进行分析，同时进行通路富集、调控网络建模和临床关联分析。

三、研究结果

1. 脂肪体特征

肥胖个体脂肪体浓度显著高于瘦对照组（9.0 × 10¹¹ vs. 4.5 × 10¹¹颗粒/mL，p < 0.001）。免疫印迹验证了细胞外囊泡标志物（CD9、CD81、CD63）以及脂肪细胞来源标志物（PPARγ、脂联素、FABP4）的存在。

2. 肥胖相关的蛋白质组改变

共鉴定出305种蛋白，其中64种在肥胖组与瘦对照组之间存在显著差异（FDR < 0.05）。主成分分析显示两组明显分离。

上调蛋白：C反应蛋白（CRP）上调最显著（2.23倍），载脂蛋白C-I（APOC1）上调1.94倍，补体C9上调1.84倍。这些蛋白与内脏脂肪堆积、全身炎症和内皮功能障碍相关。

下调蛋白：转甲状腺素蛋白（TTR）下调最显著（log2FC = -1.02），纤维蛋白原β链（FGB）和γ链（FGG）分别下调0.94和0.90倍，脂联素（ADIPOQ）下调0.52倍，载脂蛋白D（APOD）下调0.52倍，过氧化还原蛋白2（PRDX2）下调0.58倍。这些蛋白与增强的一氧化氮生物利用度和血管保护相关。

3. 临床关联

多变量线性回归分析显示，TTR、APOD和ADIPOQ与一氧化氮水平呈正相关，而脂肪体CRP与循环脂联素呈负相关，脂肪体TTR与空腹胰岛素水平呈负相关。

4. 网络分析与上游调控

Ingenuity Pathway Analysis（IPA）显示，TNF和IL1是主要的促炎上游调控因子，z-score分别为+2.24和+2.56。整合素、GP6、RAF/MAPK和视黄醇转运等经典信号通路显著抑制（z < -1.645，p < 0.05），与细胞外基质蛋白抑制和血管功能障碍一致。

5. 机器学习预测模型

基于脂肪体蛋白特征的决策树模型在区分肥胖与瘦对照时准确率达96%，以C9为根节点分类器。额外贡献蛋白包括TTR、CRP、HSPA5、APOM和PLG。随机森林模型识别出C9、TTR、CRP和FGB为最重要的预测蛋白。对于糖尿病、高血压、血脂异常和肝脂肪变性的分类，决策树模型AUC分别为0.991、0.938、0.908和0.939。

四、研究结论

本研究表明，肥胖改变脂肪体蛋白质组谱，反映并可能介导全身性炎症、代谢紊乱和血管损伤。与肥胖相关的上调蛋白（CRP、C9、APOC1）与内脏脂肪堆积、全身炎症和内皮功能障碍相关；下调蛋白（TTR、ADIPOQ、APOD、FGB、FGG）与一氧化氮生物利用度和血管保护相关，提示稳态信号丧失。网络分析鉴定TNF和IL1为驱动炎症和氧化应激通路的关键上游调控因子。基于脂肪体蛋白的机器学习模型可准确分类肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常和肝脂肪变性（AUC = 0.908–0.994）。研究提示脂肪体蛋白质组学可用于疾病风险分层和精准治疗。

图 2. 肥胖个体和瘦弱个体中脂肪体蛋白的差异。

图 7. 利用脂肪体蛋白质组学谱对肥胖状况进行预测建模。

五、延伸阅读

如果您对肥胖相关蛋白质组学研究感兴趣，本期推荐的两篇文章也值得一读：

1. 基于蛋白质预测的肥胖表型与心血管事件：UK Biobank蛋白质组学数据的二次分析

https://www.mdpi.com/2227-7382/13/4/51

该研究利用UK Biobank中40,651名参与者的蛋白质组学数据，采用LASSO算法构建了体重指数（BMI）、体脂百分比（BFP）和腰臀比（WHR）的蛋白质预测评分（PPS）。结果发现，PPSBMI、PPSBFP和PPSWHR与实测表型的R²分别为0.78、0.85和0.63。在中位14.5年随访中，4071例（10.0%）发生主要不良心血管事件（MACE）。在调整传统危险因素和实测肥胖表型后，PPSBFP和PPSWHR每增加一个标准差，MACE风险分别增加25%（HR=1.25）和15%（HR=1.15）。仅包含年龄、性别、吸烟状态和蛋白评分的模型与包含所有传统危险因素的PREVENT方程预测性能相当（C统计量0.684–0.688 vs. 0.694）。该研究提示，蛋白质预测的肥胖评分可作为传统风险模型的补充，提供生物学相关的风险评估。

2. 基于蛋白质网络、经典通路、磷酸化和抗菌肽特征对肥胖和2型糖尿病的全面认识

https://www.mdpi.com/2227-7382/13/4/67

该研究对134例受试者（健康对照、肥胖患者、2型糖尿病（T2D）患者）的血清样本进行了整合蛋白质组学研究，采用数据非依赖性采集（DIA）和数据依赖性采集（DDA）液相色谱-质谱联用技术，并辅以磷酸肽富集和激酶活性预测。共鉴定出235种血清蛋白，其中13种在不同组间差异丰度。肥胖和T2D均以补体和凝血级联激活以及脂质代谢改变为特征。磷酸蛋白质组学显示，肥胖状态下CK2（酪蛋白激酶2）和AGC激酶家族（包括PKA、PKG、PKC等）活性升高，而NKF1（新激酶家族1）和CMGC激酶家族（包括CDK、MAPK、GSK3等）活性降低，提示信号水平的调节差异。网络分析显示免疫调节和脂质代谢之间存在强烈重叠。该研究揭示了肥胖和T2D重叠但又有区别的分子特征，强调炎症、补体激活和磷酸化驱动的信号传导是核心机制。

Proteomes 期刊介绍

主编：Jens R. Coorssen, Brock University, Canada; Matthew P. Padula, The University of Technology Sydney, Australia

期刊专注于蛋白质组分析的各个方面，特别关注蛋白质组在蛋白质形式（proteoforms）、功能性生物学单元以及标准氨基酸序列水平上的定量和表征。目前已被Scopus、ESCI (Web of Science)、PubMed等数据库收录。

2024 Impact Factor: 3.6

2025 CiteScore: 6.4

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Acceptance to Publication: 5.6 Days