来自哈尔滨医科大学附属第二医院的研究团队在Advanced Biology 发表的最新综述系统阐述了跨膜黏蛋白家族成员——内皮黏蛋白（Endomucin, EMCN）在血管炎症相关疾病、骨病及癌症中的多功能性。这一发现突破了现有治疗药物的局限（促血管生成药无抗炎作用，抗炎药不促血管修复），首次全面揭示单一分子Endomucin能通过独特机制同时促进血管内皮健康（如血管新生、屏障稳定）并有效抑制炎症细胞黏附。研究不仅为理解血管稳态、骨代谢及肿瘤微环境中的分子调控提供了新视角，还为开发靶向Endomucin的“一箭双雕”疗法，治疗糖尿病血管病变、骨质疏松/骨关节炎以及辅助癌症诊疗奠定了重要理论基础。

研究背景

在血管炎症相关疾病（如糖尿病、动脉粥样硬化）和骨病（如骨质疏松、骨关节炎）的治疗中，血管稳态失衡和炎症反应过度激活是两大核心挑战。内皮细胞（ECs）功能障碍导致血管屏障破坏、白细胞异常黏附，进而加剧组织损伤和修复延迟。传统治疗策略（如抗炎药物或促血管生成疗法）往往仅针对单一机制，难以实现协同调控，甚至可能因药物副作用加重病情。Endomucin（EMCN），作为一种O-糖基化跨膜黏蛋白，主要表达于静脉内皮细胞和骨组织中的H型血管，其独特之处在于能同时促进血管生成并抑制炎症细胞黏附。然而，其在不同疾病中的调控机制尚未完全阐明，尤其在癌症中的功能仍存在争议。既往研究多聚焦于Endomucin在血管发育或造血干细胞（HSCs）标记中的作用，但其在疾病治疗中的应用潜力长期被低估。

近期研究发现，Endomucin在糖尿病血管病变中可抑制TNF-α和IL-1β释放，稳定血管屏障；在骨病中通过调控H型血管影响成骨-破骨平衡；在多种癌症中差异表达并与患者预后显著相关。这些发现挑战了传统治疗思路，为开发兼具“促修复+抗炎”双重功能的靶向疗法提供了新视角。

主要结果

1. Endomucin 在血管内皮细胞功能调控中的关键作用

为了探究Endomucin的生理功能，研究通过对人视网膜内皮细胞（HRECs）的实验发现，Endomucin的缺失会阻止VEGF诱导的VEGFR2内化，同时增加细胞膜上VEGFR2 Y1175的磷酸化，尽管细胞表面VEGFR2 Y1175被激活，但Endomucin缺失对VEGFR2内化的抑制仍会阻碍VEGF诱导的血管生成；此外，Endomucin下调会显著抑制VEGF下游信号通路中ERK1/2和p38-MAPK的激活，降低HRECs中F-actin的表达，导致细胞形态异常且无法形成管状结构，表明其对内皮细胞的actin聚合至关重要。同时，对小鼠Endomucin截断突变体的研究证实，Δ21–121片段上的N-糖基化位点对其与VEGFR2的相互作用及内化功能不可或缺，强调了该结构域和N-糖基化在血管生成中的关键作用。在胚胎造血系统中，通过微阵列基因表达谱和单细胞RNA测序等技术发现，Endomucin在人类造血干细胞（HSCs）中高表达，且随HSCs分化逐渐下调，其区分HSCs与造血祖细胞的特异性优于CD34，在小鼠中也呈现类似的表达模式，可作为识别多能HSCs的标志物，同时在胎盘发育中能区分动静脉血管树，为相关发育过程研究提供了重要依据。

2. Endomucin 在血管炎症相关疾病中的多重调控机制

在血管炎症相关疾病方面（图1），实验表明，Endomucin在静息的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中缺失会促进中性粒细胞通过LFA-1与ICAM-1的结合发生黏附，而炎症条件下Endomucin的过表达可在体外抑制中性粒细胞黏附，在体内减少相关炎症细胞的浸润；进一步研究发现，TNF-α等炎症因子会通过ADAM10和ADAM17介导Endomucin从内皮细胞表面脱落，这一机制参与了炎症过程中内皮细胞功能的调控。针对糖尿病，研究显示高血糖会抑制人视网膜微血管内皮细胞中Endomucin的表达，而其过表达可恢复视网膜内皮糖萼，抑制白细胞-内皮细胞黏附和炎症因子释放，减少血管渗漏；在糖尿病皮肤伤口中，H型血管（高表达CD31和Endomucin）密度降低会延缓愈合，而间充质干细胞聚集释放的细胞外囊泡可诱导H型血管形成，促进伤口修复。在动脉粥样硬化中，IL-1β会提高Endomucin的岩藻糖基化水平，促进单核细胞与内皮细胞的黏附，提示其岩藻糖基化可能参与疾病的进展。

图1 Endomucin在血管炎症相关疾病相关疾病中的作用

3. Endomucin 通过 H 型血管参与骨疾病的发生与调控

对于骨疾病，研究发现骨组织中H型血管高表达Endomucin，其数量与骨质疏松相关，绝经后女性和去卵巢小鼠中H型血管比例降低，而促进H型血管形成的药物可增加骨密度，改善骨质疏松症状；在骨关节炎中，软骨下骨前破骨细胞分泌的PDGF-BB会刺激H型血管内皮细胞的PDGFR-β，导致异常血管生成和骨形成，而调控H型血管的活性可能成为治疗骨关节炎的新策略；在类风湿关节炎中，滑膜组织内皮细胞中Endomucin的高表达通过促进淋巴细胞归巢加剧炎症，且EMCN基因多态性与疾病易感性相关。

4. Endomucin 在多种癌症中的差异表达及潜在价值

在癌症领域，通过对多个数据库的分析发现，Endomucin在肺癌、胃癌、乳腺癌等多种肿瘤中存在差异表达，例如在肺癌中其下调与转移和复发正相关，内皮细胞中Endomucin的缺失会通过上调MMP9、TGF-β等因子形成肺转移前微环境，并破坏内皮细胞紧密连接增加血管通透性，促进肿瘤转移（图2）；在胃癌中，EMCN与MUC15的组合可作为预后标志物，在结直肠癌中其过表达会促进细胞增殖和转移，这些发现为癌症的诊断和治疗提供了新的潜在靶点和研究方向。

图2 Endomucin丢失导致肺癌转移的分子机制

3.结论

本研究通过系统梳理Endomucin在血管炎症、骨代谢和肿瘤微环境中的最新研究进展，全面阐释了这一多功能糖蛋白的生物学特性及其临床转化潜力。现有证据表明，Endomucin通过其独特的"血管稳态调节-炎症抑制"双效机制，在多种病理生理过程中发挥核心调控作用。在血管炎症领域，多项研究证实Endomucin能够通过维持内皮屏障完整性和抑制白细胞黏附，显著改善糖尿病血管病变和动脉粥样硬化等疾病的病理进程；在骨代谢方面，作为H型血管的特异性标记物，Endomucin的动态表达与骨质疏松的修复和骨关节炎的进展密切相关；而在肿瘤生物学中，临床数据与基础研究共同提示Endomucin的表达水平与多种恶性肿瘤的预后显著相关。值得注意的是，虽然Endomucin的研究已取得重要进展，但仍存在若干关键科学问题亟待解决：其在不同组织中的特异性调控机制尚未完全阐明；在肿瘤微环境中的功能转换规律需要更深入的探索；针对其糖基化修饰的靶向干预策略仍有待开发。基于现有研究基础，未来应着重关注以下方向：(1)利用单细胞多组学技术解析Endomucin的时空表达谱；(2)开发特异性调控其功能的小分子化合物或抗体药物；(3)探索其作为疾病早期诊断标志物的临床应用价值。这些研究不仅将深化对Endomucin生物学功能的认识，更有望为血管炎症性疾病、骨代谢异常和肿瘤治疗提供新的干预靶点和治疗策略。

期刊介绍

Advanced Biology 是Wiley出版社旗下Advanced 系列期刊之一。Advanced系列是Wiley倾力打造的自主旗舰品牌，涵盖了各学科领域的优秀期刊，如综合类期刊Advanced Science（IF:14.1） 和材料科学期刊Advanced Materials（IF:26.8）等。作为Advanced系列的第一本生命科学类期刊，Advanced Biology （IF:2.6）创刊于2017年，旨在成为生命科学领域具有国际影响力的原创成果发表平台，涵盖从分子到整个生命体以及更高尺度的生命科学研究。期刊致力于报道重要新颖具有广泛生物学意义的基础及应用研究，包括但不限于以下领域：细胞与分子生物学、系统生物学、合成生物学、组织工程与再生医药、生物技术与生物工程、免疫学、微生物学、结构生物学、神经生物学、癌症研究、发育生物学、遗传学与表观遗传学、生态系统与进化生物学等。作为Hybrid期刊，Advanced Biology 为作者提供Gold Open Access发表选项。