论文标题：Restoring Immune Tolerance in Rheumatic Disease

论文链接：https://www.mdpi.com/2674-0621/6/3/19#

期刊名：Rheumato

期刊主页：https://www.mdpi.com/journal/rheumato

一、引言

在自身免疫性风湿病的临床诊疗中，我们是否常常面临这样的困境：患者在接受抗炎与免疫抑制治疗后，病情虽能暂时缓解，但一旦尝试减量或停药，疾病便如影随形般复发？类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等疾病的长期管理，似乎始终难以摆脱对药物的依赖。如何打破这一僵局，实现真正的持久缓解？本综述为我们指明了方向：从单纯的“免疫抑制”转向“恢复免疫耐受”，正成为转化风湿病学中极具潜力的新兴治疗目标。

围绕这一核心目标，目前学界正积极探索四大前沿治疗策略，为风湿病的精准治疗带来新曙光。

二、免疫检查点激动剂：激活免疫系统的“刹车”机制

免疫检查点激动剂的核心逻辑在于利用机体自身的抑制性受体信号，主动诱导免疫耐受。在这一领域，PD-1靶向治疗取得了令人瞩目的突破。在针对血清阳性类风湿关节炎患者的RENOIR IIb期临床试验中，罗尼利单抗（rosnilimab）展现出卓越的疗效：治疗12周后，患者的ACR20应答率达到69%-75%，显著优于安慰剂组的53%。这一数据有力证明了通过激动PD-1通路，可以在不全面摧毁免疫功能的前提下，有效平息自身免疫反应。

除了PD-1，BTLA、TIGIT和LAG-3等新兴靶点正处于早期研发阶段。而阿巴西普（abatacept）作为CTLA-4-CD28共刺激轴的成熟药物，早已在临床实践中验证了阻断共刺激信号的有效性，为新一代检查点激动剂的开发提供了坚实的理论基石。

三、 抗原特异性免疫疗法：追求精准的“靶向宽容”

如果说免疫检查点激动剂是踩下免疫系统的“刹车”，那么抗原特异性免疫疗法则是试图让免疫系统重新“认识”并“接纳”自身抗原。该策略旨在以抗原选择性的方式重建免疫抑制，从而避免全局性免疫缺陷带来的感染风险。

目前，针对ACPA阳性类风湿关节炎的DEN-181（II型胶原蛋白肽/骨化三醇脂质体）在I期试验中显示出良好的耐受性；耐受性树突状细胞疗法（AutoDECRA研究）也在类风湿关节炎中证实了安全性。然而，这一策略面临的核心挑战在于疾病相关自身抗原的高度异质性。不同患者、不同疾病阶段的抗原谱存在差异，且随着病程进展可能出现表位扩展，这要求未来的疗法必须具备更高的精准度和动态适应性。

四、 调节性T细胞策略：重塑免疫微环境的“维稳力量”

调节性T细胞（Treg）是维持免疫耐受的关键守门人。基于Treg的策略旨在通过扩增或过继转移，增强机体在炎症组织内的抑制能力。低剂量IL-2疗法是这一方向的杰出代表。在一项纳入152例系统性红斑狼疮（SLE）患者的IIb期试验中，低剂量IL-2展现出明确的剂量-效应关系：随着剂量递增，SRI-4应答率从42.9%提升至69.7%，远超安慰剂组的23.5%。

此外，过继性Treg转移和CAR-Treg平台正处于早期探索阶段。尽管前景广阔，但如何确保这些细胞在复杂的炎症微环境中维持稳定的抑制特性与功能，仍是亟待攻克的生物学难题。

五、免疫重置：高风险与高回报的“重启键”

对于难治性或重症患者，免疫重置提供了彻底重塑免疫系统的机会。造血干细胞移植（HSCT）曾是这一领域的标杆，ASTIS试验显示，系统性硬化症患者在接受HSCT后，4年无事件生存率的风险比（HR）低至0.34，疗效持久。但其伴随的治疗相关死亡风险，限制了其广泛应用。

近年来，CD19 CAR-T疗法在难治性SLE患者中取得了历史性突破，帮助患者达到了DORIS缓解标准。BCMA-CD19双靶点CAR-T也显示出更广阔的前景。然而，我们必须清醒地认识到，免疫重置虽然能清除致病性B细胞或T细胞，却无法逆转已经形成的纤维化或不可逆的组织损伤。因此，治疗时机的选择至关重要。

六、未来展望：在希望与挑战中前行

恢复免疫耐受无疑是风湿病学迈向精准治疗的重要里程碑。它标志着我们从“对抗疾病”转向“调节机体”，从“终身服药”转向“持久缓解”。然而，正如作者所言，该领域在生物学和临床上仍处于不成熟阶段。无论是抗原的精准筛选、Treg的功能维持，还是免疫重置的安全性优化，都需要基础研究与临床试验的深度融合。

对于临床医生而言，理解这四大策略不仅是更新知识体系的需要，更是为患者制定个体化、前瞻性治疗方案的基础。我们有理由相信，随着转化研究的不断深入，风湿病的治疗终将走出“压制-复发”的泥潭，迎来真正的“免疫和平”时代。

期刊介绍

主编：Bruce M. Rothschild, Department of Medicine, Indiana University Ball, Memorial Hospital, Muncie, IN, USA

Rheumato期刊发表风湿病学研究各个领域相关的原创研究文章、综述、通讯和病例报告，主题包括风湿病学的原理，疾病的特征，诊断技术，疾病模式，治疗干预措施，风湿病统计学。

Time to First Decision：30 Days

Acceptance to Publication：7.8 Days