论文标题：Deciphering the Gut–Liver Axis: A Comprehensive Scientific Review of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

论文链接：https://www.mdpi.com/2673-4389/4/3/32

期刊名：Livers

期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/livers

这篇在Livers 期刊发表论文，系统综述了肠–肝轴在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发生发展中的作用机制，梳理了肠道菌群失调、肠屏障功能受损及炎症通路在其中的关键角色，并探讨了以调控肠道菌群为核心的潜在治疗策略，包括粪菌移植、噬菌体疗法以及特定益生菌、益生元和后生元的应用。

一、研究背景

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在没有过量饮酒、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、先天性肝病或长期使用致脂肪变性药物等常见继发原因的情况下，肝脏脂肪变性至少达到5%的疾病。受肥胖流行等因素影响，NAFLD全球患病率持续攀升，已由1990—2006年的25.3%上升至2016—2019年的38.0%，预计到2030年将成为肝移植的首要原因。多数NAFLD患者同时伴有肥胖、β细胞功能障碍、胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等代谢异常。随着对该病代谢基础认识的深化，疾病命名和诊断标准也在不断演进：2020年提出“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）”，2023年又提出“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）”的概念，并引入“代谢功能障碍与酒精相关脂肪性肝病（MetALD）”这一类别。

NAFLD发病机制的认识已从“二次打击”假说发展为“多重打击”假说。后者认为，遗传因素、饮食和环境因素，以及肠道菌群失调、胰岛素抵抗和肥胖等多种因素以复杂、相互交织的方式共同参与NAFLD的发生发展。越来越多的研究揭示了肠道菌群与NAFLD之间的关联。菌群失调可能通过影响肠屏障功能、增加脂多糖（LPS）等微生物相关产物进入门静脉循环的机会、改变胆汁酸谱及影响短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物的生成，扰乱肠–肝稳态，为益生菌等菌群靶向干预策略提供了研究依据。

二、主要内容与发现

肠–肝轴的基本框架

肠–肝轴是肠道与肝脏之间通过门静脉循环、胆汁循环及体循环等建立的双向联系。肝脏约三分之二的血液供应来自门静脉，门静脉血液携带来自胃肠道的营养物质及微生物相关成分；胆汁则进入肠道，参与消化过程并影响肠道菌群。菌群失调可能增加肠道通透性，使病原体相关分子模式（PAMPs）、脂多糖（LPS）等微生物相关成分更容易进入门静脉循环，进而通过Toll样受体（TLR）等信号通路参与肝脏炎症反应，可能与NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌的发展有关。具体机制及其因果关系仍需进一步研究。

图1. 该示意图展示了肝脏与肠道之间复杂的双向通讯，即“肠-肝轴”。

NAFLD患者的肠道菌群特征

NAFLD患者的肠道菌群组成和多样性可能发生变化，部分研究观察到菌群多样性降低及潜在有害菌增多。研究中报告的变化包括Proteobacteria、Lachnospiraceae、Escherichia和Enterobacteriaceae等增加，以及Prevotella、部分Firmicutes菌群和产丁酸菌减少。不过，不同研究的结论并不完全一致，例如Bacteroidetes在部分研究中升高，在另一些研究中则降低或无明显变化。文章指出，Bacteroidetes与肝脏脂肪变性和NASH存在关联，Ruminococcus与肝纤维化程度显著相关；另有研究发现，轻中度NAFLD中可见Bacteroides vulgatus和Eubacterium rectale等菌群，而肝纤维化患者中Escherichia coli和Bacteroides vulgatus较为突出。Akkermansia muciniphila、Faecalibacterium prausnitzii等菌群在部分研究中减少。上述结果属于不同研究观察到的关联，并非所有NAFLD患者都具有相同的菌群变化，也不能单凭这些结果认定某一菌群是疾病进展的直接原因。

图2. 该示意图展示了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）从正常肝脏发展为肝细胞癌（HCC）的进程，并强调了肠道菌群失调在这一过程中所起的关键作用；该病程依次经历脂肪肝、肝脏脂肪变性、肝纤维化和肝硬化等阶段。肠道菌群失调的特征表现为有益菌（如厚壁菌门和双歧杆菌）减少，以及有害菌（如大肠杆菌和变形菌门）增加；这种失调通过促进炎症反应和加剧肝脏损伤，从而使上述病变进一步恶化。

肠–肝之间的动态通讯机制

综述梳理了多条代谢途径：①短链脂肪酸（SCFAs，包括乙酸、丙酸和丁酸）可参与能量代谢、肠道屏障调节及炎症反应，并通过GPR41、GPR43、GPR109A等受体和AMPK相关通路发挥作用；②肠道菌群可通过胆汁盐水解酶及其他代谢过程改变胆汁酸组成，进而影响FXR和TGR5受体信号，参与糖脂代谢和炎症调节。无菌小鼠相关研究为肠道微生物参与肝脏脂肪变性的机制提供了线索，但不能仅据此断定单一通路的作用；③肠屏障受损（如紧密连接蛋白异常及zonulin相关变化）可能增加LPS等物质进入循环的机会，并通过Kupffer细胞活化及NF-κB等炎症通路参与肝脏损伤；④肠道菌群可将膳食胆碱转化为三甲胺（TMA），后者在肝脏中氧化形成三甲胺-N-氧化物（TMAO）。相关研究提示，TMAO与糖代谢异常、胰岛素抵抗及NAFLD患者全因死亡风险升高有关，但这些关联尚不能直接证明TMAO导致上述结局；⑤部分肠道细菌（如高产乙醇的Klebsiella pneumoniae K14）可将碳水化合物发酵为乙醇，相关研究提示内源性乙醇及CYP2E1相关代谢过程可能参与脂肪生成、氧化还原失衡、肠道通透性增加和炎症反应；⑥色氨酸、苯丙氨酸及支链氨基酸等的代谢变化也可能通过影响肠道完整性、炎症、脂质生成和胰岛素抵抗参与NAFLD的发生发展。

菌群靶向治疗策略

综述讨论了现有药物（如吡格列酮、维生素E、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂）的作用及局限性。这些药物主要针对胰岛素抵抗、氧化应激或代谢异常等环节，部分药物存在需要关注的安全性问题，例如吡格列酮可能导致体重增加并增加心力衰竭风险，维生素E长期使用存在潜在安全性顾虑，二甲双胍则存在乳酸性酸中毒风险。文章认为，这些药物并未直接针对肠–肝轴的微生物组成及其相互作用，而菌群靶向干预为探索其他治疗途径提供了可能。益生菌在荟萃分析中与肝功能指标（ALT、AST、GGT）、血脂及血糖等部分指标改善有关；一项纳入21项随机临床试验、共1037例NAFLD受试者的荟萃分析显示，益生菌干预改善了部分肝功能、血脂及血糖和胰岛素相关指标，但对BMI、炎症因子和胰岛素抵抗的改善未达到统计学显著性。亚组分析提示，干预时间达到或超过12周时，ALT、GGT、甘油三酯和血糖等部分指标改善更明显，但其能否阻止疾病向肝纤维化进展仍不明确；益生元（如果寡糖）和壳寡糖衍生物COS23在动物模型中可减少肝脏脂肪沉积、改善肠屏障，但人体临床试验证据仍不足；后生元（如来源于Lactobacillus paracasei的制剂）在高脂饮食小鼠中减缓了体重增加，并减轻肝脏脂肪变性和低度炎症；粪菌移植（FMT）的动物研究和初步临床研究显示了改善部分代谢指标及肝脏脂肪变性的潜力，但其临床疗效和长期安全性仍需通过更大规模、设计严谨的随机对照试验和长期随访验证。噬菌体疗法则可针对特定细菌：针对产细胞溶素的粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的研究主要涉及酒精相关肝病模型，而针对高产乙醇Klebsiella pneumoniae的研究在小鼠模型中显示了预防NAFLD发生的潜力。噬菌体的宿主范围较窄，可能减少对非靶向共生菌的影响，但其应用效果、安全性及对整体菌群的长期影响仍需进一步研究。

图3. 该图展示了肠道菌群与肝脏之间的动态相互作用及通讯机制，重点阐述了其中涉及的各种生理过程与通路。此外，该图还强调了微生物代谢及信号通路的改变如何影响非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其相关并发症的进展。

三、研究总结

肠–肝轴在NAFLD的发生发展中发挥重要作用。肠道菌群失调、肠道通透性增加和胆汁酸信号改变，是文章重点讨论的相关机制。对这些机制的深入理解正推动以菌群为靶点的潜在干预策略开发。不过，作者指出，目前大量机制证据来自动物研究，受物种间生理差异等因素影响，其向人体临床应用的转化存在局限；益生菌、粪菌移植和噬菌体疗法虽显示出研究潜力，但仍缺乏充分的长期安全性评估及菌群–宿主互作数据。未来需要开展大规模、设计严谨的人体对照研究，进一步明确有效菌株、优化剂量与疗程，并探索个体化干预策略；整合多组学技术有助于阐明相关分子机制、发现可靠的早期诊断和监测生物标志物，从而为减轻NAFLD的疾病负担、改善患者结局提供依据。

期刊介绍

主编：Prof. Dr. Hartmut W. Jaeschke

University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, USA

Livers (ISSN: 2673-4389)是一个国际型开放获取英文学术期刊，期刊主题涵盖所有形式的肝炎，酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂性肝炎，肝硬化，胆道疾病，药物性肝损伤，遗传性和代谢性肝病及其并发症，癌症与药物代谢，肝细胞癌，肝纤维化，肝病免疫学，肝病学营养，肝病病理学，肝病的诊断和治疗。为肝病学多学科领域的基础、转化和高级临床研究提供平台。

2025 Impact Factor：2.2

2025 CiteScore：4.1

Time to First Decision：28 Days

Acceptance to Publication：10.9 Days