论文标题：A framework of biomarkers for renal aging: a consensus statement by the Aging Biomarker Consortium

期刊：Life Medicine

作者：Aging Biomarker Consortium, Xiaoyan Zhang, Anqun Chen, Linli Lv, Liang Ma, Yan Zheng, Beibei Ma, Ziying Zhong, Yaobin Jing, Aiming Qiu, Yunxia Shao, Weiqi Zhang, Jun Cen, Lili Zhou, Wei Chen, Chun Zhang, Jian Li, Jing Chen, Baoxue Yang, Youhua Liu, Jing Qu, Fan Yi, Jinghong Zhao, Bi-Cheng Liu, Xiong Zhong Ruan, Limin Lu, Feng Zheng, Guang-Hui Liu, Gang Pei, Jing Nie, Youfei Guan Author Notes

发表时间：13 July 2026

DOI：10.1093/lifemedi/lnag026

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一、肾脏衰老评估的目的和意义

肾脏是高等动物维持机体内环境稳态最为关键的排泄与内分泌器官，在调控水盐平衡、酸碱平衡、代谢废物清除以及内分泌功能（如促红细胞生成素生成、维生素D活化）等方面发挥着不可替代的作用。肾脏具有复杂的解剖结构和精细的生理调控网络，能够对血容量、血压、渗透压及多种激素信号做出精确应答，通过肾小球滤过、肾小管重吸收与分泌等过程，维持机体整体代谢稳态。肾脏依据解剖位置可划分为肾皮质、肾髓质及肾盂等区域，其功能单位——肾单位，由肾小球和肾小管组成，各节段在形态和功能上高度特化。此外，肾脏还 拥有丰富的微血管网络和间质细胞群体，共同构成了其复杂的微环境。

肾脏组织随年龄增加发生自然衰老，其特征表现为肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化及微血管密度降低等结构性退变，以及肾小球滤过率下降、尿液浓缩稀释功能减弱、内分泌功能减退等功能性衰退。值得注意的是，高血压、糖尿病、肥胖等代谢性疾病会显著加速肾脏的衰老进程。尽管驱动自然衰老与疾病加速肾脏退化的分子机制不尽相同，但二者在多方面表现出高度相似的病理特征，包括线粒体功能障碍、氧化应激累积、内质网应激、营养感应通路失调、自噬流受阻、细胞衰老相关分泌表型（SASP）的产生，以及促炎和促纤维化因子的释放等，最终导致肾脏实质细胞损伤、细胞外基质沉积、组织弹性降低和功能储备耗竭，机体代谢废物清除能力下降，内环境稳态失衡。

肾脏组织具有高度的细胞异质性，由多种细胞类型组成，包括足细胞、近端肾小管上皮细胞、远端肾小管上皮细胞、集合管细胞、肾小球内皮细胞、系膜细胞、间质成纤维细胞以及驻留和浸润的免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞等）。在衰老进程中，各类肾脏细胞均发生功能性改变：足细胞足突融合、脱落，导致肾小球滤过屏障完整性受损；近端肾小管上皮细胞重吸收能力减弱，且对缺氧和毒素的易感性增加；内皮细胞衰老和毛细血管稀疏化导致肾组织局部缺血缺氧；系膜细胞基质分泌增多，加速肾小球硬化；免疫细胞浸润和表型转化引起慢性低度炎症（即“炎性衰老”），进一步加剧组织损伤。这些细胞类型在衰老进程中相互影响、互为因果，通过旁分泌和炎症级联反应协同驱动肾脏整体功能的进行性衰退。

近年来大量流行病学与基础研究发现，肾脏衰老不仅是局部器官功能退化的孤立事件，更是多器官衰老网络中的关键节点。肾脏通过调节体液容量、电解质平衡、酸碱度以及清除循环中的衰老相关代谢产物和炎症因子，与其他器官（如心血管系统、骨骼、中枢神经系统）形成密切的“器官间对话”。肾功能减退会加速血管硬化、骨矿物质代谢紊乱和认知功能下降，是心血管疾病、骨折、神经退行性疾病等的重要风险因素，严重危害机体的整体健康状况和生活质量。因此，肾脏被视为抗衰老治未病的关键器官之一。

鉴定肾脏衰老的生物标志物，可加深对肾脏衰老特征的整体理解，实现对肾脏衰老程度的早期预测和精准诊断，指导个性化干预方案的制定，动态监测与评估抗衰老治疗的效果，从而减缓重大衰老相关肾脏疾病（如慢性肾脏病、急性肾损伤向慢性转化等）的发生与发展。因此，明确肾脏衰老相关生物标志物具有重要的研究价值和广泛的临床应用前景。为应对这一挑战，中国衰老标志物联合体（Aging Biomarker Consortium, ABC）召集肾脏病学与衰老研究领域专家，依据文献报道和同行研究基础，结合循证医学证据和专家意见形成专家共识，推荐可反映肾脏衰老的生物标志物，以期用以评估个体肾脏衰老程度、衰老速度，预测肾脏衰老相关疾病的风险，为延缓和干预肾脏衰老及其相关疾病、提高健康寿命提供科学评估体系。近日，该专家共识以“A framework of biomarkers for renal aging: a consensus statement by the Aging Biomarker Consortium”为题发表于Life Medicine。

二、标志物推荐方法学

本共识对推荐级别和证据水平的表述沿用国际通用的方式（表1）。

表1. 证据等级与推荐类别的分类及定义

三、肾脏衰老相关生物标志物的分类及其应用

肾脏衰老涉及从分子水平到系统水平的广泛变化。肾脏衰老的生物标志物能够准确反映肾脏的生物学年龄、结构和功能，可用于评估衰老程度及评价干预措施。基于临床可行性，本共识将生物标志物分为三个维度：肾功能、肾脏结构和体液（图1）。

图1. 肾脏衰老推荐标志物总览

（一）肾脏衰老的功能特征与评估

1.1 肾小球滤过率下降

肾小球滤过率是反映肾脏功能的主要指标，表示单位时间内功能肾单位滤过的血浆容量。健康成人的肾小球滤过率范围为100–125 mL/min/1.73 m²，根据性别、种族和年龄进行估算。一项对365名潜在肾脏捐献者采用碘酞酸盐清除率测定的研究显示，肾小球滤过率随年龄增长而下降：男性从20岁时的129 mL/min开始，每十年下降4.6 mL/min；女性从20岁时的123 mL/min开始，每十年下降7.1 mL/min。克利夫兰诊所一项历时30年、使用碘-125标记碘酞酸盐对1057名捐献者进行的研究建立了高加索人种校正后肾小球滤过率正常值为107.6 ± 16.8 mL/min/1.73 m²；年龄大于45岁的捐献者肾小球滤过率低于小于45岁者（101.5 ± 16.6 vs. 109.9 ± 16.4 mL/min/1.73 m²，P < 0.001）。一项针对中国健康成年人的研究报告显示，50岁以下男性的平均肾小球滤过率约为104.0 mL/min/1.73 m²（95% CI: 71.0–137.0），女性约为110.1 mL/min/1.73 m²（95% CI: 75.2–144.9）；60岁以上人群的平均肾小球滤过率为76.1 mL/min/1.73 m²（95% CI: 45.5–106.7）。

1950年，Davis等人报告健康成年人的肾小球滤过率从30岁开始下降，到90岁时下降幅度达46%。巴尔的摩纵向衰老研究对254名正常志愿者的研究显示，肌酐清除率平均每年下降0.75 mL/min。Bolignano等人分析了1950年至2012年间开展的三项队列研究和九项关于年龄相关肾功能下降的横断面研究，发现肾小球滤过率的下降范围为每年0.4至2.6 mL/min。Waas等人分析了古滕贝格健康研究中12,381名参与者在5年期间影响估算肾小球滤过率绝对和相对变化的因素，证实估算肾小球滤过率的中位数年损失约为1 mL/min/1.73 m²。约半数70岁及以上人群的估算肾小球滤过率低于60 mL/min/1.73 m²。改善全球肾脏病预后组织将慢性肾脏病定义为肾小球滤过率缓慢下降至60 mL/min/1.73 m²以下，或存在肾损伤标志物至少3个月。因此，尤其是在老年人群中，区分肾脏衰老与慢性肾脏病具有重要意义。肾小球滤过率是肾功能的综合指标，而白蛋白尿是肾功能障碍或损伤的关键标志物。检测白蛋白尿对于区分正常年龄相关性肾小球滤过率下降与慢性肾脏病至关重要。然而，在无蛋白尿的情况下区分衰老与慢性肾脏病仍具有挑战性。

在临床实践中，由于直接测量肾小球滤过率操作繁琐，通常使用公式估算肾小球滤过率。推荐使用CKD-EPI 2021方程计算估算肾小球滤过率，该公式在各年龄组中表现良好且排除了种族系数，受年龄相关肌肉质量变化的影响较小。当基于肌酐的估算结果不可靠时（如在衰弱或肌少症老年患者中），胱抑素C可作为确证标志物。基于肌酐的估算肾小球滤过率操作简便，但在衰弱老年人中可能高估肾小球滤过率，在高肌肉质量人群中可能低估肾小球滤过率，原因是年龄相关的肌酐生成减少和肾小管分泌增加。胱抑素C受肌肉质量影响较小，可提供更准确的肾小球滤过率估算，尤其在早期肾功能障碍中。

1.2 肾血流量下降

Davis等人报告，正常个体的肾血流量维持在大约600 mL/min，并从40岁左右开始每十年下降约10%。肾血流量可通过测量对氨基马尿酸清除率进行评估。对氨基马尿酸平均清除率在40至50岁之间为649 mL/min，但在90至100岁之间降至平均289 mL/min。此外，年龄相关的肾脏对血管活性物质反应的改变也可能导致肾血流量下降。无创替代方法如动脉自旋标记磁共振成像和超声造影前景广阔，但需要进一步验证，且尚未广泛应用。

1.3 肾小管功能下降

除肾小球滤过外，衰老还影响水盐的肾小管转运功能。多项研究报道肾小管功能随年龄增长进行性下降，包括钠重吸收减少和钾排泄降低。60岁以上受试者在限钠后减少钠排泄的能力下降。相反，接受钠负荷的老年个体不能适当增加钠排泄，导致水钠潴留。动物研究表明，老年大鼠在高钾饮食时肾脏排钾效率降低。老年人也更易发生酸碱失衡。年龄相关的肾小球滤过率下降降低了肾脏缓冲代谢变化和排泄多余氢离子及铵的能力。肾小管浓缩和稀释尿液的能力是肾功能的另一关键指标。在上述巴尔的摩纵向研究中，与两个较年轻组进行12小时禁水试验相比，60–79岁受试者的最大尿渗透压降低20%，溶质保留能力下降50%。鉴于其对年龄相关髓质变化的高度敏感性，推荐将禁水（或血管加压素刺激）后的最大尿渗透压作为肾小管衰老的实用指标，尤其在研究环境中。

1.4 内分泌功能紊乱

肾素-血管紧张素-醛固酮系统是维持体液平衡和血压稳态的关键系统。肾脏球旁细胞分泌的肾素催化血浆中血管紧张素原转化为血管紧张素I，血管紧张素I随后在血管紧张素转换酶作用下转化为血管紧张素II。血管紧张素II促进血管收缩和醛固酮释放。衰老肾脏合成和释放肾素减少，导致血浆肾素活性和醛固酮水平降低。一项小规模队列研究显示，血浆肾素活性随年龄增长而下降，尤其在40岁以上个体中。老年大鼠研究也证实血浆肾素水平和活性随年龄增长而下降。Corman等人的研究发现，30月龄雌性WAG/Rij大鼠肾脏组织中的肾素含量是10月龄大鼠的一半。Jung等人的报告证实老年Sprague-Dawley大鼠肾素释放率受损。

1,25-二羟基维生素D₃是维生素D的活性形式，在维持钙稳态中发挥重要作用。从膳食获得或皮肤合成的维生素D在肝脏经羟化生成25-羟基维生素D₃，随后在肾脏由1α-羟化酶转化为1,25-二羟基维生素D₃，后者可进一步经肾脏24-羟化酶催化为无活性的24,25(OH)₂D₃。小规模人体研究和动物实验结果表明，血清1,25-二羟基维生素D₃水平随年龄增长而下降，研究证实肾脏产生1,25-二羟基维生素D₃的能力随年龄增长而降低。此外，动物研究发现肾脏24-羟化酶（CYP24A1）的mRNA表达随年龄增长而上调，这也是衰老过程中1,25-二羟基维生素D₃下降的另一原因。

推荐意见

肾小球滤过率是反映肾脏衰老的有效功能性生物标志物（A级证据，I类推荐）。肾小球滤过率可通过基于血清肌酐水平的估算肾小球滤过率进行评估。

肾血流量是反映肾脏衰老的有效功能性生物标志物（A级证据，I类推荐）。临床测量的金标准是放射性核素法测定肾血流量；但由于其放射性，临床应用不普遍。替代方法可采用特定物质清除率（如对氨基马尿酸）进行评估。

肾脏浓缩稀释功能是反映肾脏衰老的有效功能性生物标志物（A级证据，I类推荐）。可通过浓缩试验和稀释试验进行测定。

血浆肾素活性是反映肾脏衰老的有效功能性生物标志物（B级证据，IIa类推荐）。血浆肾素活性可通过酶联免疫吸附试验或放射免疫分析等方法进行检测。

（二）肾脏衰老的结构特征与评估

2.1 肾脏体积与重量减少

中国人群调查显示，成人肾脏平均长约10–12 cm，宽约5–6 cm。老年个体中，肾脏长径减小至9.2–11.8 cm。在70至80岁之间，肾脏重量下降20–30%，体积较正常成年人减少约20%。一项纳入1852名成年人、采用磁共振成像的研究估算，总肾脏体积每十年减少约16 cm³，大部分减少发生在60岁以后。同样，一项纳入1334名活体肾脏捐献者的队列通过CT扫描显示，50岁后肾脏体积每十年减少约22 cm³。增强CT血管成像可分别定量皮质和髓质体积；皮质占总肾脏体积的73%，髓质占27%。随年龄增长，皮质体积和厚度减少，而髓质体积相对增加。这些变化发生在无可识别的病理改变时，被定义为生理性肾脏萎缩。

临床上，肾脏大小通常通过超声检查进行评估——这是一种无创成像方式，利用高频声波生成肾脏及肾周结构的图像，提供有关大小、形态、内部结构和血流的信息。

2.2 肾硬化

肾硬化的组织病理学特征为小动脉/动脉硬化、局灶性球性肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化。动脉壁改变（如纤维性内膜增厚和/或玻璃样变性）导致缺血，进而引起局灶性肾小球硬化、邻近肾小管萎缩和间质纤维化。诊断需行经皮肾穿刺活检。尽管肾硬化与高血压密切相关，但在血压正常的健康成年人中也可观察到。在1203名活体捐献者中，肾硬化的患病率从18–29岁年龄组的2.7%上升至70–77岁年龄组的73%。年龄相关性肾硬化难以与特定肾脏疾病继发的慢性改变相区分。在一项对1847名血压正常捐献者的研究中，每20个肾小球活检标本中硬化肾小球的第95百分位阈值在20岁时为1.0个，在70岁时为5.5个。超过该阈值的活检标本中，非硬化肾小球出现鲍曼囊增厚、囊周纤维化和毛细血管袢塌陷的频率高出三倍，提示缺血性损伤。除肾小球硬化外，肾小管萎缩和间质纤维化也是显著的年龄相关改变；肾脏表面颗粒感也随年龄增长而增加。

2.3 肾单位数量减少与代偿性肥大

出生时，双肾含有约200万个肾单位，该数量通常维持至18–29岁。梅奥诊所的数据显示，30岁后平均每年损失6207个肾单位，到70–75岁时损失近50%。横断面研究表明，肾功能在40岁后开始下降，50岁后加速，从60岁起每年额外损失6000–6500个肾单位。剩余肾单位通过代偿性肥大来缓解肾小球滤过率的初始下降。残余肾小球高滤过和肾小球内高血压上调转化生长因子-α和表皮生长因子受体的表达，进一步促进肥大。当高滤过超过临界阈值时，足细胞脱落、局灶节段性肾小球硬化和球性肾小球硬化相继发生，导致肾单位损失，存活肾单位进一步高滤过，形成进行性恶化的恶性循环。

推荐意见

肾脏体积减少是反映肾脏衰老的有效影像学生物标志物（A级证据，IIa类推荐）。

肾硬化可作为肾脏衰老的组织病理学生物标志物（B级证据，IIb类推荐）。

肾单位数量减少伴代偿性肥大是符合肾脏衰老的组织病理学生物标志物（B级证据，IIb类推荐）。

（三）体液生物标志物

3.1 血清蛋白生物标志物

3.1.1 Klotho

Klotho是一种公认的“长寿蛋白”，主要在肾脏合成，在衰老和多种疾病中发挥关键作用。老年小鼠血清中Klotho浓度已被证实降低。多项临床研究表明，血清Klotho水平随年龄增长进行性下降。同样，在慢性肾脏病患者中也观察到Klotho水平显著降低。一项纳入13,589名参与者的横断面研究进一步报道，血清Klotho水平与年龄呈负相关，并与慢性肾脏病的发病率呈正相关。在另一项研究中，国内学者发现血浆Klotho与老年人肾功能下降密切相关。在动物模型的机制研究中，循环Klotho减少可导致FGF23失调性升高。已知FGF23升高与衰老相关，并随后进行性损害肾功能和导致肾单位丢失，从而增加残余肾单位的磷酸盐排泄负荷。综上所述，Klotho是一种有前景的肾脏衰老血清蛋白生物标志物。然而，可溶性Klotho水平受昼夜节律、运动、饮食和急性应激的影响，变异性较大。其动态范围窄、波动大，限制了其作为衰老标志物的精确性，在解释可溶性Klotho与肾脏衰老的关系时应谨慎。

3.1.2 N末端前脑钠肽（NT-proBNP）

NT-proBNP来源于心室肌细胞。研究表明，慢性肾脏病患者血浆NT-proBNP水平显著升高，其对于个体衰老的预测价值近年来受到广泛关注。Fabbian等人发现，老年人血浆NT-proBNP水平与估算肾小球滤过率呈负相关。因此，NT-proBNP可被视为肾脏衰老的相关血清蛋白生物标志物。

3.1.3 衰老相关分泌表型（SASP）

衰老细胞仍然存活，但其代谢活动和相应基因表达发生剧烈变化，形成复杂的SASP组群。转化生长因子-β（TGF-β）和金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP1）是重要的SASP组分。一项基于社区的老年人群队列研究显示，血浆TGF-β水平升高与估算肾小球滤过率降低显著相关。此外，Tanaka等人通过分析240名健康成年人（22–93岁）的血浆蛋白质组学数据，发现血浆TIMP1可能参与年龄相关的肾脏损害。因此，TGF-β和TIMP1可被视为与肾脏衰老相关的潜在血清蛋白标志物。此外，SASP还包括炎症因子（如IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8）、生长因子（如HGF和GM-CSF）和趋化因子（如CXCL1、CXCL3和CXCL10）。利用自然衰老动物模型的研究已证实，衰老肾脏中多种SASP浓度显著升高，这些可作为肾脏衰老的候选血清蛋白生物标志物。然而，目前缺乏相关的人群研究。需要注意的是，这些因子是全身性衰老的非特异性指标，且受多种肾外因素影响，因此不推荐作为肾脏衰老的独立标志物。

3.1.4 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI）

p21^Waf1/Cip1和p16^INK4A是常见的细胞衰老生物标志物，属于CDKI家族。Johnson等人发现血浆p21^Waf1/Cip1可能是小鼠肾脏衰老的潜在生物标志物，尚需在人群研究中进一步验证。p16^INK4A通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的活性，阻止视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，从而阻断细胞从G1期进入S期。在肾脏衰老过程中，p16^INK4A上调可能诱导细胞周期阻滞并损害肾脏细胞的增殖能力，进而加速衰老进程。总之，p21^Waf1/Cip1和p16^INK4A可被视为肾脏衰老的血清蛋白生物标志物。

3.2 血清代谢生物标志物

3.2.1 氨基酸及其代谢产物

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸和蛋氨酸代谢产物，在衰老中升高，并可独立预测肾脏疾病。一项纳入1135名老年人的队列研究显示，肾功能下降与血浆同型半胱氨酸水平呈显著正相关。一项为期6年的中国研究（n=1765，平均年龄58岁）将谷氨酰胺和苯丙氨酸与年度估算肾小球滤过率下降相关联。老年人代谢组学研究还提示蛋氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和甘氨酸是潜在的肾脏衰老生物标志物。

氨基酸代谢产物也具有预测价值。晚期糖基化终末产物（AGEs）参与衰老过程。支持这一观点的是，一项纳入65岁及以上参与者的意大利队列研究显示，关键AGE成分羧甲基赖氨酸（CML）的血浆浓度与慢性肾脏病的发生显著相关，将羧甲基赖氨酸确定为老年人肾功能恶化的独立危险因素。

3.2.2 脂质及相关衍生物

在2022年一项纳入1910名美国印第安人（平均年龄40岁）的队列中，Zeng等人发现血浆脂质组的纵向扰动——包括甘油三酯、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、脂肪酸和酰基肉碱——与肾功能下降相关，且独立于临床协变量和基线估算肾小球滤过率。2018年，Wang等人鉴定出十种血浆酰基肉碱与年龄相关的估算肾小球滤过率下降呈正相关。2024年，一项纳入91,532人（平均年龄55岁）的大规模队列使用核磁共振波谱显示，极低密度脂蛋白颗粒增加可预测新发慢性肾脏病风险，而高密度脂蛋白则具有保护作用。尽管如此，其预测肾脏衰老的潜力尚待验证。

3.2.3 肠道微生物来源代谢产物

尿毒症毒素是肾功能下降时蓄积的有害代谢产物，是肾损害的生物学指标。其中许多由肠道微生物代谢产生，称为肠道源性尿毒症毒素，包括硫酸吲哚酚、对甲酚和吲哚乙酸。这些毒素损害肾脏细胞，驱动肾小球硬化、肾小管间质炎症和纤维化，促进慢性肾脏病进展。新证据表明硫酸吲哚酚和对甲酚可诱导肾小管或内皮细胞衰老，导致肾功能下降。

肠道源性尿毒症毒素也与年龄相关的肾功能下降有关。Sun等人研究了来自广西长寿村的151名受试者，发现血清对甲酚、N-苯乙酰谷氨酰胺、2-羟吲哚和4-氨基马尿酸水平随年龄增长而升高，并与肌酐、尿素氮和胱抑素C相关。值得注意的是，将八旬老人的粪菌移植给年轻小鼠可增加这些肾毒性代谢物的全身水平。

硫化氢（H?S）是一种肠道微生物来源的信号分子，随年龄增长而降低。动物研究表明给予硫化氢可减轻小鼠年龄相关的肾损伤，一项荟萃分析报道肾脏疾病患者血清硫化氢水平降低。

3.2.4 其他代谢物

丙二醛（MDA）是脂质过氧化的终产物，参与氧化应激和衰老。对2,169名中国汉族成年人的分析显示，高血浆丙二醛可独立预测老年人肾功能下降，提示其作为肾脏衰老血清代谢生物标志物的潜力。Yamaguchi等人在老年队列中发现血浆酰基肉碱、己糖和胆碱与年龄及估算肾小球滤过率下降显著相关。这些代谢物是肾脏衰老的候选血液生物标志物，但有待在更大规模队列中验证。

推荐意见

血清蛋白生物标志物

Klotho可作为预测肾脏衰老的血清蛋白生物标志物，其下调提示潜在的年龄相关肾功能下降（A级，I类）。

TGF-β可被视为预测肾脏衰老的候选血清蛋白生物标志物，其升高可能提示肾脏衰老（B级，IIa类）。

NT-proBNP升高可能提示肾脏衰老，但尚需大规模人群队列验证（C级，IIb类）。

TIMP1，尤其是升高时，显示出作为预测肾脏衰老生物标志物的潜力，但仍需在大规模人群队列中进一步验证（C级，IIb类）。

多种SASP浓度升高是肾脏衰老的潜在血清蛋白生物标志物，但尚待在人群研究中确认（C级，IIb类）。

p21^Waf1/Cip1和p16^INK4A是预测肾脏衰老的潜在血清蛋白生物标志物。具体而言，其血清浓度升高可能提示肾脏衰老，但尚需在人群研究中进一步验证（C级，IIb类）。

血清代谢生物标志物

血同型半胱氨酸升高是临床常规参数，是公认的肾脏衰老指标。因此可被视为预测肾脏衰老的血清代谢生物标志物（A级，I类）。

血清谷氨酰胺和苯丙氨酸浓度升高与估算肾小球滤过率下降及潜在肾脏衰老相关，但检测成本较高限制了其作为血清代谢生物标志物的应用（A级，IIa类）。

血羧甲基赖氨酸水平升高可作为预测肾脏衰老的血清代谢生物标志物，其浓度升高提示潜在的年龄相关肾功能下降。但检测成本较高限制了其应用（A级，I类）。

特定酰基肉碱（C3DC、C5OH、C8、C10、C14:1OH、C16:2、C18、C18:2、C20和C20:4）血清浓度升高提示肾脏衰老，可被视为相关代谢生物标志物。这些酰基肉碱可通过串联质谱法检测，但成本相对较高（B级，IIb类）。

血清高密度脂蛋白和极低密度脂蛋白作为常规、低成本的临床血脂检测指标，是肾脏衰老的潜在指标，高密度脂蛋白降低和极低密度脂蛋白升高均提示肾脏衰老（A级，I类）。

肠道源性尿毒症毒素硫酸吲哚酚和吲哚乙酸是预测肾脏衰老的候选血液生物标志物，其浓度升高与肾功能下降相关。这些物质可通过高效液相色谱-荧光检测法检测，成本适中（C级，IIb类）。

血清肠道源性尿毒症毒素对甲酚、N-苯乙酰-L-谷氨酰胺、2-羟吲哚和4-氨基马尿酸升高提示肾脏衰老，可作为预测肾脏衰老的血清代谢生物标志物。这些物质可通过串联质谱法检测，但成本较高（B级，IIa类）。

肠道源性尿毒症毒素硫化氢是预测肾脏衰老的潜在血清代谢生物标志物，其水平降低提示年龄相关肾功能下降。硫化氢可通过高效液相色谱-荧光检测法检测，成本适中（A级，I类）。

血清丙二醛升高提示肾脏衰老，可作为预测肾脏衰老的候选血清代谢生物标志物。丙二醛是临床可检测的参数（A级，I类）。

（四）尿液生物标志物

4.1 尿沉渣podocin mRNA

Podocin是肾小球足细胞裂孔隔膜的关键蛋白，在足细胞中特异性表达。在肾脏衰老过程中，进行性足细胞耗竭和足细胞密度降低导致年龄相关肾小球硬化。尿沉渣中的podocin mRNA来源于脱落的足细胞，是足细胞损伤和丢失的无创指标。Hodgin等人证明，老年个体尿podocin mRNA与肌酐的比值显著高于年轻个体，反映了随年龄增长足细胞脱落率增加。因此，尿podocin mRNA水平可作为肾小球衰老的生物标志物。

4.2 尿蛋白标志物

α-Klotho是一种重要的抗衰老蛋白，主要在肾脏表达，是血清和尿液中α-Klotho的主要来源，随衰老而下降。此外，衰老肾脏引起的Klotho不足加速了衰老表型的发展。将衰老细胞移植到年轻小鼠体内可导致尿α-Klotho分泌减少。通过基因编辑和药理学方法选择性清除老年小鼠的衰老细胞，可增加肾脏、脑和尿液中的α-Klotho蛋白。这些发现共同表明尿液α-Klotho水平可作为肾脏衰老的生物标志物。

p21在急性肾损伤的肾小管中上调，导致退行性细胞衰老过程。在缺血再灌注诱导的急性肾损伤小鼠中，肾皮质p21表达上调，同时血浆和尿液中p21水平显著升高。有趣的是，衰老与进行性肾皮质p21表达相关，且与血浆p21升高相关，但在整个衰老过程中尿液p21检测不到。因此，尿液p21是否可作为肾脏衰老的生物标志物尚需进一步临床研究。

4.3 尿液代谢物

与器官衰老相关的代谢变化也可在尿液中检测到。一项精心设计的研究检测了雄性C57BL/6小鼠14个器官组织、血浆和尿液中抗坏血酸（AA）的水平，并监测了其从3月龄到30月龄整个衰老过程中的变化。研究发现尿抗坏血酸水平随衰老进程显著下降，在24和30月龄时几乎检测不到。尿抗坏血酸可作为衰老过程中多器官抗坏血酸合成能力下降的指标。此外，一项利用老年小鼠尿液质谱数据的研究鉴定出3-甲基组氨酸、4-咪唑乙酸、邻氨基苯甲酸（维生素L1）、DL-乳酸、葡萄糖、乙醇酸、L-琥珀酸、N-乙酰-L-谷氨酸和尿酸盐是与年龄相关肾功能障碍相关的潜在生物标志物。因此，尿液中的代谢生物标志物在衰老过程中可能发生变化。然而，仍需更多人群研究来验证这些发现。此外，由于代谢物检测的技术要求和成本较高，临床实施仍面临挑战。

4.4 尿液细胞外囊泡

肾实质细胞向尿液中动态分泌细胞外囊泡（EVs）。检测尿液细胞外囊泡的表面蛋白或内容物可能对反映衰老肾脏的细胞状态具有重要意义。一项纳入原发性高血压、肾血管性高血压患者和健康志愿者的临床研究，收集尿液细胞外囊泡，通过成像流式细胞术分析不同阶段衰老细胞标志物p16和肾小管标志物。结果显示，所有高血压患者中来源于近端肾小管的p16⁺细胞外囊泡数量增加。此外，在肾血管性高血压患者中，p16⁺细胞外囊泡主要来源于髓袢。这表明尿液细胞外囊泡可能有助于识别肾脏内特定类型的衰老细胞。既往大多数研究表明细胞外囊泡的分泌随年龄增长和年龄相关疾病而增加，但也有一些不一致的数据，可能归因于细胞培养规模和衰老诱导因素的差异。以每毫克肌酐或每毫升尿液中的细胞外囊泡数评估，女性尿液细胞外囊泡高于男性。此外，球旁细胞和足细胞释放的细胞外囊泡数量随年龄增长而下降。越来越多的研究表明细胞外囊泡的货物和功能随衰老而变化。衰老细胞分泌的细胞外囊泡包含衰老相关蛋白、糖基化蛋白、非编码RNA和脂质成分，反映了衰老细胞的特征。与年轻大鼠相比，老年大鼠尿液细胞外囊泡中miR-21水平上调。此外，老年自发性高血压雄性大鼠的尿液细胞外囊泡富含脂质成分，能够激活集合管细胞中的ENaC通道蛋白，从而参与老年小鼠高血压的时相性调控。然而，关于肾脏衰老细胞来源的细胞外囊泡内容物的研究仍然有限，需要进一步研究来验证细胞外囊泡货物作为肾脏衰老标志物的潜力。

推荐意见

尿沉渣中podocin mRNA可作为肾脏衰老的生物标志物。该mRNA表达上调提示衰老肾脏中足细胞丢失。该标志物可通过RT-PCR常规检测，成本相对较低（B级证据，IIa类推荐）。

尿α-Klotho水平可作为肾脏衰老的潜在生物标志物，其水平降低提示衰老过程，尤其是肾脏衰老。可通过ELISA检测，成本合理（C级证据，IIb类推荐）。

尿抗坏血酸水平降低可作为肾脏衰老的潜在生物标志物，反映多器官抗坏血酸合成能力下降。可采用高效液相色谱法检测，成本相对较高（C级证据，IIb类推荐）。

p16+细胞外囊泡水平升高可作为肾脏衰老的尿液生物标志物。通过高灵敏度流式细胞术检测p16+细胞外囊泡中的细胞标志物，有助于识别肾脏中衰老细胞的亲本细胞类型。但仍需更多临床证据（C级证据，IIb类推荐）。

四、结论与展望

（一）肾脏衰老的关键推荐生物标志物

基于专家讨论，本共识从功能、结构和体液三个维度推荐了肾脏衰老的生物标志物，同时兼顾了其检测技术在广泛临床应用中的可行性（表2）。这些生物标志物未来需要在不同年龄阶段的人群队列中进一步验证。

表2. 肾脏衰老生物标志物推荐

（二）中国肾脏衰老生物标志物研究路线图

（1）建立中国多中心衰老队列及方法学体系，开发检测技术，整合临床与基础研究，验证适用于中国人群的肾脏衰老生物标志物，识别衰老拐点，并界定个体化干预窗口。

（2）开发基于人工智能的肾脏生物学年龄评估及疾病预测模型，构建测量体系及相关预测工具。

（3）推动产、学、研深度融合，加速转化应用。建立肾脏衰老生物标志物体系将推动肾脏疾病研究，并改善中国老年人的肾脏健康水平。