上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰、杨波团队，农业与生物学院郑凌君团队，联合加泰罗尼亚化学研究所李英姿博士及南京师范大学食品与制药工程学院张幸教授团队，创新性地开发了一种镍催化策略，通过糖基NHPI酯与锗锌/硅锌试剂的立体选择性偶联，首次实现了硅/锗糖苷的模块化催化合成。2025年8月21日，关研究成果以“Stereoselective C(sp³)-Si/Ge bond formation via nickel-catalyzed decarboxylative couplings”为题，发表在Chem期刊上。上海交通大学与南京师范大学联合培养研究生王鑫和陶强为共同第一作者，上海交通大学为第一完成单位。上海交通大学赵诗音、游龙农、曾姚永和南京师范大学张俊杰、乔梦、刘思睿也对研究工作做出了重要贡献。

碳水化合物作为基础生物分子，其结构多样性在药物研发中具有重要意义。通过修饰糖苷键构建糖模拟物，可显著提升化合物的化学稳定性并改善类药性质。研究表明，糖苷键的类型与构型直接影响模拟物在体内的稳定性及与靶标蛋白的结合能力。由于天然O-糖苷易发生水解，近年来研究者致力于以碳、氮、硫、硒等杂原子替代氧原子，以开发更稳定的糖苷结构，其中C-糖苷因其优异代谢稳定性，在抗肿瘤和抗疟药物中已显示出巨大潜力。然而，同为第14族元素的硅和锗在糖化学中的应用仍属空白。尽管硅和锗因其独特的物化性质在分子修饰中受到关注，并可优化生物活性，但由于合成上的三大挑战：原子半径大导致的空间位阻、键长长造成的立体识别能力弱、以及低旋转能垒引发异头构型不稳定导致硅/锗糖苷的系统开发一直进展缓慢。现有合成方法通常依赖低温锂化还原或硅基迁移策略，普遍存在β-消除副反应，且缺乏对锗糖苷和非异头位点修饰的研究，高效催化路径尚未建立。

针对上述问题，上海交通大学朱峰、杨波团队联合多家单位，创新性地开发了镍催化策略：通过糖基NHPI酯与锗锌/硅锌试剂的立体选择性偶联，首次实现硅/锗糖苷的模块化催化合成。此外，该方法成功构建了传统方法难以获得的手性硅/锗基1,2-氨基醇与二醇结构。机制研究表明，该反应通过Ni(0)介导的单电子转移（SET）激活NHPI酯，断裂N–O键并脱羧生成关键自由基，揭示了一条创新性的反应路径。此策略不仅填补了锗糖苷合成领域的空白，也加深了对氧化还原活性酯在过渡金属催化中的活化机制的理解。此外，初步生物学评估显示，所构建的新型Ge/Si-糖苷具有多重生物活性：不仅对宫颈癌和乳腺癌细胞具有显著抗肿瘤效应，在秀丽隐杆线虫模型中亦展现出抑瘤、调脂及抗衰老等生理活性，凸显其在生物医药领域的广阔应用前景。

图1：硅/锗糖苷合成的研究现状。

该方法具有良好的底物适用性和官能团兼容性，可高效构建多种Ge-糖苷和Si-糖苷结构。尽管硅糖苷化反应因β-消除竞争导致产率略低，该策略仍展现出优异的通用性。此外，团队通过放大实验及空气环境下的反应验证了其实际应用潜力，并结合DFT计算提出了Ni(0)/Ni(I)/Ni(II)催化循环机制，深化了对NHPI酯活化过程的理解。

图2：镍催化立体选择性合成锗糖苷。

图3：镍催化立体选择性合成硅糖苷。

图4：立体选择性合成手性硅/锗基1,2-氨基醇和二醇。

图5：合成应用与机理研究。

图6：可能的反应机理。

在生物学评价方面，团队系统比较了硅/锗糖苷与经典碳糖苷及氧糖苷的稳定性及生物活性。研究发现，锗糖苷Man-GePh₃在强酸、强碱及高温条件下均表现出优于硅糖苷和天然氧糖苷的稳定性，并能耐受外切甘露糖苷酶水解。抗肿瘤实验显示，该锗糖苷对HeLa和MCF-7癌细胞具有显著抑制活性，在100 μM浓度下即可有效抑制MCF-7增殖，而对照糖苷未见明显效果。

图7：水解稳定性研究。

图8：抗肿瘤活性研究。

在线虫模型中，Ge-糖苷可显著降低glp-1突变株的肿瘤发生率，抑制高脂饮食诱导的脂质沉积，并提升UVB照射下的存活率，表现出抗肿瘤、调脂和抗衰老的多重生理功能。硅糖苷也显示出抑制脂质沉积的作用。两类糖苷均未观测到生殖毒性。

图9：线虫活性研究。

综上，作者首次建立了一种高立体选择性的糖基NHPI酯与硅锌/锗锌试剂脱羧交叉偶联反应，实现了C(sp³)-Si和C(sp³)-Ge键的高效构建。该方法不仅开创了Si-/Ge-糖苷合成的首个催化策略，填补了长期存在的Ge-糖苷合成空白，还展现出优异的通用性和实用性，具备广泛应用于含Si/Ge结构单元药物设计及立体选择性合成的潜力。机理研究结合DFT计算揭示了新颖的Ni(0)/Ni(I)/Ni(II)催化循环机制，阐明了镍催化自由基脱羧过程中NHPI酯的独特活化路径，Ni(0)促进N–O键断裂。该机制革新了对镍催化NHPI酯与有机金属试剂偶联反应机理的理解。此外，初步生物学评价显示，新型Ge-/Si-糖苷表现出显著的生物活性：不仅对宫颈癌和乳腺癌细胞具备抗增殖作用，在线虫模型中亦展现出抗肿瘤、抗肥胖及抗衰老等多重生理功能，显示出广阔的生物医学应用前景。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2025.102713