近日，上海科技大学杨晓瑜课题组将催化不对称合成方法从共价键连接的手性有机小分子体系，成功拓展至机械键连接的平面手性轮烷体系。与以往方法相比，该方法的创新性在于无需在轮烷的非反应组分上引入特定导向基团，显著提升了方法的普适性。2025年8月7日，该研究成果以“Catalytic enantioselective synthesis of mechanically planar chiral rotaxanes by organocatalyzed desymmetrization”为题，发表在Chem期刊上。杨晓瑜课题组博士后唐梦瑶和博士生周金淼为本文共同第一作者，上海科技大学为本论文第一完成单位，杨晓瑜教授为本文通讯作者。

机械互锁分子（mechanically interlocked molecules, MIMs）是一类通过分子组件间的空间纠缠形成、具有特殊机械键的超分子体系。其中，轮烷作为典型代表，由一个环状分子和一个贯穿其中的哑铃型轴分子组成（图1A）。在20世纪70年代，机械平面手性（mechanically planar chiral, MPC）轮烷的概念首次被提出：即其分子组件本身不具有手性，但由于轮烷整体结构缺乏对称性，从而表现出机械平面手性。然而，直到1997年，Vögtle和Okamoto等人才通过手性色谱柱拆分的方法成功获得了第一个光学纯的机械平面手性轮烷。机械平面手性（MPC）轮烷由于其拓扑和手性结构的特殊性，在多个领域展现出了潜在的应用价值，例如它们可以被用作手性开关、手性感应分子和手性配体等。目前，MPC轮烷的合成主要依赖于手性色谱柱对外消旋体的拆分。尽管近年来Goldup教授团队发展的手性辅基促进不对称合成策略取得了显著进展，但更为直接、高效的催化对映选择性合成MPC轮烷仍面临巨大挑战，这主要源于轮烷较大的分子尺寸以及构象灵活的机械键的立体选择性区分难题。截至目前，仅有两例催化对映选择性合成机械平面手性（MPC）轮烷的方法被报道（图1B）：其一是2021年Kawabata团队开发的基于O-酰化动力学拆分策略，其二是2022年朱烨和田冲团队发展的通过不对称Suzuki-Miyaura偶联反应实现去对称化的策略。然而，这两种方法均需在非反应组分上引入特殊导向基团，导致其底物范围和应用受到明显限制。

上海科技大学杨晓瑜课题组长期从事不对称有机催化研究，发展了手性磷酸催化芳胺与偶氮二甲酸酯的不对称亲电胺化反应，相继实现一系列具有四取代中心、轴手性、平面手性和固有手性分子的不对称合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 23598; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5268; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e2022010; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300481; Nat. Commun. 2023, 14, 5239; Nat. Commun. 2025, 16, 3943）。近期，该课题组将这一催化不对称合成方法从共价键连接的手性有机小分子体系，成功拓展至机械键连接的平面手性轮烷体系（Chem 2025, DOI:10.1016/j.chempr.2025.102694）。与以往方法相比，该方法的创新性在于无需在轮烷的非反应组分上引入特定导向基团，显著提升了方法的普适性。此外，通过对所得MPC轮烷产物进行衍生化，作者开发出活性和选择性可调的新型MPC有机催化剂，进一步突显了这项研究成果的价值（图1C）。

图1：机械平面手性轮烷的不对称合成。

作者使用含有二芳胺大环的前手性轮烷1a作为模型底物，经过一系列条件筛选，发现在螺环手性磷酸催化剂A3的催化下，使用氯仿作为溶剂，加入1.4当量偶氮二甲酸二苄酯2a，可以以96.5:3.5 er得到MPC轮烷3a，并且该反应能够实现克级规模的放大（图2）。基于最优条件，作者进行了底物适用性探究，发现各种不同取代的酰胺型、脲型、硫脲型、氨基甲酸酯型和磺酰胺型轴分子，以及大环上具有各种取代的轮烷都能较好兼容该方法，以良好的产率以及良好至优秀的对映选择性合成机械平面手性轮烷（图3）。

图2：前手性轮烷催化对映选择性去对称化。

图3：底物拓展。

为了了解这些轮烷的精细结构，作者对轮烷12a、单独的轴分子1a’和大环分子12a’的¹H NMR（d8-toluene，25℃）进行了研究（图4）。值得注意的是，在轮烷12a中，二苯胺部分（H_b）和苯甲酰胺轴分子（H_a）的两个N-H基团的峰均表现出显著的低场位移，H_a的△δ = +2.40 ppm，H_b的△δ = +1.37 ppm，这些结果清楚地证明了这些N-H基团在轮烷分子内存在强的分子内氢键。此外，轴分子1a’中的苄基CH₂（H2）与大环分子12a’中的苄基CH₂（H1和H1’）均从s峰变为在轮烷12a呈现出dd峰，展现了轮烷12a中大环空腔周围良好表达的机械立体化学。值得注意的是，轴分子1a’和大环分子12a’的某些芳香区氢（H3/3’、H4和H5）在轮烷12a的¹H NMR谱中也显示出独特的化学位移，这意味着这些芳香族基团在轮烷结构中的轴和大环之间存在相互作用。此外，通过对前手性轮烷1a和MPC轮烷12a的X射线单晶衍射结果进行分析也可以确证明显的分子内氢键、π-π作用、C-H-π相互作用（图5）。

图4：通过¹H NMR研究轮烷12a的结构。

图5：前手性轮烷1a和MPC轮烷12a的X射线单晶衍射分析。

作者也对反应的机理和对映选择性起源进行了实验研究（图6）。作者经过一系列机理实验发现该反应获得高对映选择性的关键在于经历了顺序去对称化和动力学拆分的过程。作者也提出了可能的反应机理：即通过轴分子中酰胺与大环分子N-H之间的氢键、π-π和C-H???π相互作用实现了轮烷的预组装，从而形成一个构象较为固定的轮烷结构。而手性磷酸催化剂通过双氢键对二苯胺N-H基团和偶氮二羧酸酯进行活化，选择性地促进苯胺A环对位与偶氮二羧酸酯反应，这也是反应的对映选择性决定步骤，随后通过快速的芳构化得到了对位胺化(R_mp)-轮烷产物3。

图6：控制实验、对映体选择性的来源和反应机理。

作者也对得到的机械平面手性轮烷产物进行了转化研究以证明该方法的应用潜力，通过对其进行简单的衍生化，可以获得具有机械平面手性的轮烷伯胺催化剂，并且成功应用于醛的对映选择性α-氟化反应，并展现出了中等的对映选择性（图7）。鉴于轮烷结构的多变性，作者在该反应中加入钠盐，观察到反应立体选择性的几乎完全丧失，这可能是由于钠离子与聚乙二醇结构的作用导致轮烷构象的改变而导致。这一结果也充分展示了机械手性轮烷催化剂相较于传统有机小分子催化剂的独特之处。

图7：MPC轮烷的衍生化和应用。

综上所述，杨晓瑜课题组报道了一种通过有机催化去对称化的策略实现机械平面手性轮烷催化对映选择性合成的新方法。通过利用手性磷酸催化含有二芳胺大环组分发生不对称亲电胺化反应，有效地打破了前手性轮烷底物的对称性，以中等至高的产率和对映选择性获得了一系列具有不同轴和大环的新型机械平面手性轮烷。此外，通过一系列控制实验，阐明了反应机制和在反应中获得高立体选择性的影响因素。值得注意的是，与之前的研究不同，这种方法不需要超分子结构中的非反应组分和手性催化剂之间存在直接作用（如氢键或离子相互作用），从而大大增强了该方法的实用性。而该方法实现高对映体选择性的关键在于通过多重非共价相互作用对轮烷进行精确的预组装，以及手性磷酸催化所具备的卓越的立体识别能力。此外，作者完成了对机械平面手性轮烷产物的多样化衍生化，并且探究了其作为可调控机械平面手性有机催化剂在催化对映选择性反应中的应用，进一步突显了这项研究成果的创新性和应用性。

以上工作都得到国家自然科学基金委和上海科技大学科研启动资金的支持。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2025.102694