论文标题：Progress on early diagnosing Alzheimer’s disease

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Yixin Chen, Murad Al-Nusaif, Song Li, Xiang Tan, Huijia Yang, Huaibin Cai, Weidong Le

发表时间： 15 Jun 2024

DOI： 10.1007/s11684-023-1047-1

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导 读

大连医科大学附属第一医院乐卫东等在Frontiers of Medicine发表综述论文《阿尔茨海默病早期诊断研究进展》（Progress on early diagnosing Alzheimer’s disease）。本文聚焦阿尔茨海默病临床前期的非认知症状（如行为异常、睡眠障碍、感觉功能异常等）和新型生物标志物（如血液磷酸化tau蛋白、神经丝轻链蛋白及视网膜结构变化等），探讨了整合这些指标建立早期预测系统以实现疾病早期诊断的潜力。

阿尔茨海默病是老年人群中最常见的神经退行性疾病，以认知功能进行性下降为核心特征，其病程呈现连续发展过程，从临床前期逐步进展为轻度认知障碍，最终导致痴呆。早期识别阿尔茨海默病对实现精准诊断和有效干预至关重要，但当前依赖脑脊液检测或脑成像的生物标志物诊断方法存在侵入性强、成本高昂等局限，且多数难以在疾病早期阶段发挥作用。近年来研究发现，在显著认知下降出现前，阿尔茨海默病临床前期已存在多种非认知表现，包括行为异常、睡眠障碍、感觉功能异常和身体变化等，同时新的生物流体标志物也逐步被识别，为突破现有诊断瓶颈提供了新思路。

大连医科大学附属第一医院乐卫东等通过一项综述研究系统总结了阿尔茨海默病临床前期的非认知症状和新型生物标志物研究进展，并探讨了建立早期预测系统的潜力。

该综述首先回顾了阿尔茨海默病早期诊断研究的历史演变。过去40年间，诊断方法从依赖临床证据转向整合生物学指标：1984年相关机构制定的标准仅基于临床证据和排除法，2007年国际工作组首次引入生物标志物并提出前驱期概念，2018年美国国立衰老研究所-阿尔茨海默病协会框架以A/T/N生物标志物（淀粉样蛋白、病理性tau蛋白、神经退行性变）定义疾病，2023年该协会推荐将血液生物标志物纳入诊断标准。这一演变反映了对疾病病理生理机制认识的深化。

在非认知症状方面，该综述详细阐述了临床前期的多种表现。行为与心理症状中，抑郁和易怒最为常见，抑郁可在认知症状出现前9年发生，纵向研究显示抑郁人群2年内发展为阿尔茨海默病的风险是无抑郁人群的2-3倍；焦虑、躁动和淡漠发生率较低，但仍具有临床提示意义。昼夜节律紊乱主要表现为睡眠-觉醒周期异常，失眠相关症状与认知下降风险正相关，中年或老年人群每日睡眠不足6小时更易患阿尔茨海默病。感觉功能障碍中，嗅觉识别测试因特异性较高适用于社区筛查，3.5年纵向研究显示简易嗅觉识别测试可预测轻度认知障碍风险；视网膜结构变化也具有潜在诊断价值。身体变化方面，步态速度减慢在认知下降前已出现，结合活动碎片化指标可提高评估准确性；体重变化呈现年龄依赖性，老年人体重减轻可能是早期信号，而中年肥胖则增加认知下降风险。心血管功能异常如高血压、心率变异性改变也与阿尔茨海默病病理改变相关，可通过可穿戴设备实时监测。这些非认知症状与疾病病理生理过程密切相关，例如睡眠障碍与淀粉样蛋白和tau蛋白的清除及沉积相互影响，嗅觉障碍与嗅觉相关脑区的淀粉样蛋白和tau蛋白积累有关（图1）。

图1 本综述探讨了阿尔茨海默病临床前期的非认知表现和临床生物标志物

生物标志物研究部分，该综述重点介绍了新型检测技术和指标。神经影像方面，淀粉样蛋白靶向正电子发射断层扫描探针可在症状出现前检测脑内淀粉样蛋白沉积，tau蛋白探针能识别认知正常老年人内嗅皮层的tau沉积；光学相干断层扫描可评估视网膜厚度和血管结构，视网膜电图振幅变化反映视网膜神经元活动异常。血液生物标志物中，血浆淀粉样蛋白β42/40比值、磷酸化tau蛋白、神经丝轻链蛋白和胶质纤维酸性蛋白在临床前期已出现异常，例如携带阿尔茨海默病基因突变者的血浆神经丝轻链蛋白和胶质纤维酸性蛋白水平在认知症状出现前10年即高于非携带者。代谢组学分析发现，临床前期存在氨基酸、脂质代谢异常，如鞘磷脂增加、甘油磷脂减少；外泌体microRNA通过血脑屏障稳定传递，6种microRNA组合可在临床症状出现前5-7年识别疾病，曲线下面积达0.852。此外，病原体感染和内分泌紊乱也被视为潜在生物标志物。

该综述提出了整合非认知症状与生物标志物的早期诊断策略。非认知症状因易于通过标准化量表或可穿戴设备监测，适合大规模人群筛查；生物标志物则能提供客观病理证据，二者结合可提高诊断敏感性和特异性（图2）。研究指出，鉴于阿尔茨海默病病理的复杂性和个体异质性，建立多指标联合的预测网络是未来方向。这一思路为突破现有诊断局限、实现疾病的早期干预提供了理论依据，也为临床实践中识别高风险人群、制定个性化防治方案奠定了基础。

图2 阿尔茨海默病临床前期的早期诊断、预防和治疗临床策略

需要注意的是，该综述也指出了当前研究的局限性，如部分非认知症状仅基于动物实验缺乏临床证据，血液生物标志物检测受个体异质性影响，部分生物标志物的调控机制尚未完全阐明。未来需开展更大规模的纵向研究，验证候选指标的可靠性，并开发标准化检测方法，推动研究成果向临床转化。

原文信息

标题

Progress on early diagnosing Alzheimer’s disease

作者

Yixin Chen¹, Murad Al-Nusaif¹, Song Li¹, Xiang Tan¹, Huijia Yang¹, Huaibin Cai², Weidong Le^1,3

机构

1. Liaoning Provincial Key Laboratory for Research on the Pathogenic Mechanisms of Neurological Diseases, The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116021, China

2. Transgenic Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA

3. Institute of Neurology, Sichuan Provincial People’s Hospital, University of Electronic Science and Technology of China; Chinese Academy of Sciences Sichuan Translational Medicine Research Hospital, Chengdu 610072, China

通讯作者

Weidong Le

引用这篇文章

Yixin Chen, Murad Al-Nusaif, Song Li, Xiang Tan, Huijia Yang, Huaibin Cai, Weidong Le. Progress on early diagnosing Alzheimer’s disease. Front. Med., 2024, 18(3): 446-464

https://doi.org/10.1007/s11684-023-1047-1

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1047-1

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-023-1047-1

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

期刊简介

Frontiers of Medicine是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

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