《自然》

限制性迁移诱导了发育中的神经元非致死性DNA损伤

日本京都大学的Mineko Kengaku团队发现限制性迁移诱导了发育中的神经元非致死性DNA损伤。相关成果近日发表于《自然》。

研究证实，胚胎发育阶段，神经元在大脑皮层与小脑皮层内迁移时，穿过狭窄组织间隙产生的机械应力会诱发大量DNA双链断裂。与多数其他迁移细胞不同，神经元发生此类DNA双链断裂时，并未检测到核膜破损。受限空间内的细胞迁移会显著增加拓扑异构酶Ⅱβ共价结合型DNA双链断裂损伤；大脑发育过程中，这类损伤可通过非同源末端连接通路完成修复，不会引发细胞凋亡。

基因组测序结果显示，DNA双链断裂多发生在转录沉默区域。若在神经元迁移起始阶段敲除连接酶Ⅳ，小脑神经元内会持续累积DNA双链断裂，并使突触功能、神经元发育、应激及免疫相关基因出现中等程度转录紊乱。该基因敲除小鼠成年后会出现轻度运动功能障碍，这表明正常大脑发育过程中产生的DNA损伤若无法修复，会存在潜在致病风险。

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https://doi.org/10.1038/s41586-026-10648-8

膳食胆固醇降解肝脏低密度脂蛋白受体的新途径

美国加州大学圣地亚哥分校的Alan R. Saltiel团队发现膳食胆固醇可通过全新途径降解肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）。相关成果近日发表于《自然》。

研究人员发现了一条由Ral鸟苷三磷酸酶（Ral GTPases）调控的全新信号通路，该通路可将胞外胆固醇信号与调控LDLR降解更新的胞内转运系统耦联。长期高胆固醇饮食会通过提升RAS蛋白活性激活Ral蛋白，使LDLR转运至溶酶体发生降解，并抑制其循环回收。该过程不依赖转录调控，也不依赖前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。如果持续激活Ral蛋白，会造成细胞内LDLR含量下降、胆固醇清除能力受损。

Ral蛋白可结合胞吞复合物RalBP1-REPS1，促进LDLR内吞并向溶酶体转运，随后LDLR在溶酶体组织蛋白酶A（CTSA）作用下发生降解。Ral激活还会引导CTSA转运至溶酶体完成成熟过程，同时减少该酶的胞外分泌，进一步加速溶酶体内LDLR的降解。

该通路相关基因变异与人体胆固醇水平异常显著相关。采用药物抑制CTSA活性，可增强肝脏LDLR功能、提升胆固醇清除效率，为高胆固醇血症及心血管疾病提供全新潜在治疗靶点。

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https://doi.org/10.1038/s41586-026-10697-z

《细胞》

研究揭示铜死亡与抗肿瘤免疫双向互作机制

美国得克萨斯大学的甘波谊团队揭示了铜死亡与抗肿瘤免疫的双向互作机制。相关成果近日发表于《细胞》。

铜死亡是近年新发现的一种铜依赖性细胞死亡方式，该过程依赖铁氧还蛋白1（FDX1）介导的蛋白质脂酰化修饰。研究证实，CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫可提升肿瘤细胞对铜死亡的敏感性，因此在具备完整免疫功能的宿主体内，铜死亡诱导剂的抑瘤效果显著强于免疫缺陷宿主。

机制层面，发生铜死亡的肿瘤细胞属于免疫原性细胞死亡，会释放损伤相关分子模式，激活树突状细胞并放大机体抗肿瘤免疫应答。反之，CD8+T细胞分泌的干扰素-γ（IFN-γ）可激活信号转导与转录激活因子1（STAT1）-干扰素调节因子1（IRF1）信号轴，上调肿瘤细胞内 FDX1基因转录，进一步增强肿瘤细胞对铜死亡的敏感度。

基于上述机制，将铜死亡诱导剂与抗程序性死亡配体1（PD-L1）免疫疗法联用，可显著促进肿瘤细胞发生铜死亡。在多种临床前动物模型中，该联合方案能够有效克服肿瘤对PD-L1单抗治疗的耐药性。

该研究首次揭示了抗肿瘤免疫与铜死亡此前未被发现的内在关联，并为靶向这条独特细胞死亡通路、破解肿瘤免疫治疗耐药性提供了全新潜在治疗策略。

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.036

《科学》

衰老和早年逆境塑造猕猴各组织表观基因组异质性

美国亚利桑那州立大学的Noah Snyder-Mackler团队揭示了衰老和早年逆境塑造猕猴各组织表观基因组的异质性。相关成果近日发表于《科学》。

研究人员以圣地亚哥岛半散养恒河猴种群为研究对象，对多种组织的 DNA 甲基化图谱开展分析。该猴群会定期实施种群数量调控，避免种群过度繁殖。研究发现，尽管不同个体遭遇的早年逆境类型各不相同，但早年逆境对机体的表观修饰影响会集中作用于各组织内相同的基因位点。与之相对的是，衰老带来的甲基化改变在组织间、个体间差异更大。

虽然衰老与早年逆境会作用于基因组部分重叠区域，但逆境引发的甲基化变化并不符合 “加速衰老”的表观特征。这表明，即便调控同一类生物学过程，衰老与早年逆境对机体产生的分子效应既相互独立，又存在交叉叠加。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.aea4922