本报讯（记者王昊昊）木本油料资源利用全国重点实验室、中国药科大学教授于烨团队，揭示了辣椒素通过TRPV1受体的膜界面疏水通道进入香草酰胺结合位点的分子机制。团队设计了小分子化合物PSFL426-S5（6），能够选择性干扰通道入口，延缓辣椒素的进入速率，从而在不升高体温的情况下实现镇痛效果，为TRPV1靶向镇痛药物研发提供了新思路。相关研究成果近日在线发表于《自然-化学生物学》。

TRPV1作为疼痛感知的关键受体，已成为非阿片类镇痛药的重要靶点。但当前多数TRPV1调节剂存在影响体温调节的副作用，显著限制了临床应用。

研究团队提出了不同于辣椒素需直接穿膜进入结合位点的观点，结合计算模拟与实验验证，综合运用元动力学模拟、电生理记录及点突变分析等手段，发现了辣椒素可通过TRPV1与细胞膜界面处的疏水通道进入其深埋的香草酰胺结合位点。这一机制为后续靶向调控分子设计提供了结构依据。

基于疏水通道机制，研究通过高通量虚拟筛选，在30万种化合物中筛选出一类特异性小分子调节剂，并进一步优化获得水溶性较好的化合物PSFL426-S5（6）。该化合物可稳定结合于通道入口，通过延缓辣椒素进入速率实现镇痛作用。动物实验进一步表明，该化合物能够维持镇痛效应且不会引起体温的显著升高。

该研究发现辣椒素通过TRPV1受体上一条特殊的“疏水通道”发挥作用，并制造出能堵住这条通道、减缓辣椒素进入速度的PSFL426-S5（6），这样既能止痛，又不会让人发烧。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41589-025-01966-5