论文标题：Therapeutic Insights into Low-intensity Vibration for Generating Induced Tumor-Suppressive Cells and Modulating the Bone Microenvironment

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.08.025

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哈尔滨医科大学李雪连教授和美国普渡大学Hiroki Yokota教授领导的科研团队在Engineering发表了题为“低强度振动诱导肿瘤抑制细胞生成并调节骨微环境”的研究性文章，第一作者熊雪。研究揭示了低强度振动（LIV）在肿瘤抑制和骨微环境调节方面的潜在应用。研究团队通过实验发现，低强度振动不仅能抑制癌细胞的迁移和增殖，还能诱导生成具有肿瘤抑制能力的细胞（iTS细胞），为癌症治疗提供了新的视角。

研究指出，骨骼是乳腺癌和前列腺癌常见的转移部位，而低强度振动作为一种潜在的治疗手段，能够刺激骨重建并调节骨微环境。实验结果显示，低强度振动可以抑制癌细胞的迁移，并触发诱导肿瘤抑制细胞（iTS细胞）的生成。当对淋巴细胞或外周血单核细胞（PBMC）施加低强度振动后，其条件培养基（CM）能够使新鲜分离的乳腺癌和前列腺癌组织缩小。此外，当这些条件培养基与化疗药物联合使用时，还能观察到额外的抗肿瘤效果。

研究团队进一步发现，低强度振动诱导的条件培养基能够抑制核因子κB受体活化因子配体（RANKL）刺激的破骨细胞成熟，同时促进成骨细胞分化，从而在骨微环境中发挥保护作用。实验中，研究人员将含有细胞的试管置于普通试管振荡器中振荡，成功重现了低强度振动诱导的抗癌效果。基于质谱的蛋白质组学分析显示，低强度振动诱导的条件培养基中富集了多种肿瘤抑制蛋白，如烯醇化酶1（Eno1）、膜突蛋白（MSN）和醛缩酶A（ALDOA）等，这些蛋白常见于癌基因激活的iTS细胞中。

在实验设计方面，研究人员对多种细胞类型进行了低强度振动处理，包括贴壁细胞（如乳腺癌和前列腺癌细胞）和悬浮细胞（如淋巴细胞和PBMC）。结果显示，90Hz、0.7g的低强度振动能够显著抑制贴壁癌细胞的运动，而这种频率与淋巴细胞的固有频率明显不同。此外，低强度振动还诱导了程序性细胞死亡的关键标志物（cleaved caspase 3）的激活，并降低了细胞中的致癌蛋白p-Src和Snail的表达。

在离体实验中，研究人员将低强度振动诱导的Jurkat细胞条件培养基应用于新鲜获得的人乳腺癌和前列腺癌组织切片。结果显示，与标准培养基或未经低强度振动处理的条件培养基相比，经低强度振动处理的条件培养基能够显著缩小癌组织碎片的大小。此外，低强度振动诱导的条件培养基还显示出对骨稳态的积极影响，能够抑制RANKL刺激的破骨细胞分化，并促进成骨细胞的矿化能力。

研究还探讨了低强度振动与化疗药物联合使用的潜力。实验发现，低强度振动诱导的Jurkat细胞条件培养基与顺铂联合使用时，能够进一步降低乳腺癌和前列腺癌细胞的活性。这一结果表明，低强度振动诱导的条件培养基可能作为一种辅助治疗手段，增强现有化疗药物的效果。

此外，研究团队还通过有限元模态分析评估了淋巴细胞对低强度振动的响应。分析显示，淋巴细胞的固有频率和变形模式受到细胞大小和杨氏模量的影响。这一发现为理解低强度振动如何影响悬浮细胞提供了理论基础。

在机制研究方面，研究人员发现，SUN1蛋白在低强度振动诱导的iTS细胞生成中发挥了关键作用。SUN1是核骨架与细胞骨架连接体（LINC）复合体的核心成分，能够增强淋巴细胞对低强度振动的反应。而Wnt信号通路受体Lrp5的过表达则未显示出对iTS细胞生成的影响。

通过对低强度振动诱导的条件培养基进行蛋白质组学分析，研究人员发现，无论通过何种方式生成iTS细胞，包括低强度振动、激活PKA信号通路或上调致癌信号（如c-Myc和K-Ras），其分泌的肿瘤抑制蛋白均表现出一定的共性。这些蛋白包括Eno1、MSN、Hsp90ab1和ALDOA等，它们在多种iTS细胞生成方法中均被富集。

图1 低强度振动对乳腺癌和前列腺癌细胞增殖、侵袭及基因表达的影响，采用90 Hz、0.7g低强度振动。

研究团队指出，低强度振动作为一种生物物理刺激，能够将淋巴细胞和PBMC转化为具有肿瘤抑制能力的iTS细胞。这种转化过程不仅能够抑制癌细胞的活性、增殖和迁移，还能对骨微环境产生保护作用。此外，低强度振动诱导的条件培养基还显示出与化疗药物联合使用的潜力，为癌症治疗提供了新的思路。这项研究揭示了低强度振动在肿瘤抑制和骨微环境调节方面的潜在应用价值。未来的研究将进一步探索低强度振动在临床治疗中的应用前景，以及其在不同细胞类型和生理环境中的作用机制。

论文信息：

Xue Xiong, Qingji Huo, Changpeng Cui, Uma K. Aryal, BonHeon Ku, Chin-Suk Hong, HeeChang Lim, Jing Liu, Andy Chen, William R. Thompson, Bai-Yan Li, Xue-Lian Li, Hiroki Yokota. Therapeutic Insights into Low-intensity Vibration for Generating Induced Tumor-Suppressive Cells and Modulating the Bone Microenvironment. Engineering, 2024, 43(12): 210-224

开放获取：

https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.08.025