论文标题：Pesticide Engineering from Natural Vanillin: Recent Advances and a Perspective

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.06.015

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农药生态安全一直是全球关注的热点问题，传统合成农药因可能伤害非靶标生物、污染水体和导致土壤退化，其应用面临诸多挑战。在此背景下，绿色农药的发展成为农业领域的研究焦点。贵州大学宋宝安、宋润江科研团队在Engineering发表题为 “Pesticide Engineering from Natural Vanillin: Recent Advances and a Perspective” （基于天然产物香草醛的农药工程 —— 研究进展及展望）的综述文章，娄明书为第一作者。该研究系统阐述了天然产物香草醛在绿色农药开发中的应用潜力与研究进展，为可持续农业实践提供了创新思路。

香草醛是一种广泛应用于烘焙食品、糖果和乳制品等的天然调味剂，被美国食品药品监督管理局（FDA）列为食品中公认安全（GRAS）的物质，甚至是某些婴儿配方奶粉的成分。除食品工业外，香草醛还具有潜在的生物活性，包括抗氧化活性和抗炎活性，其在治疗与阿尔茨海默病相关的神经系统疾病方面的潜在用途也已得到研究。同时，香草醛是用途极为广泛的化合物，可促进许多重要化学品的合成，能转化为香草醇、香草酸、酰基香草醛等多种分子。更重要的是，香草醛价格低廉，每千克仅 3-4 美元，其固有的生物安全性和经济优势，使其成为绿色农药研发的理想选择。

图1 （a）源自大蒜的仿生农药ET；（b）具有重要生物意义的化合物香草醛及其应用；（c）本文的主要目的。

香草醛是 1858 年首次通过蒸发和重结晶从香草提取物中以相对纯度分离出来的芳香族天然化合物，其来源丰富多样，既可从含香草醛的植物中提取，也可人工合成。工业上最常用的合成方法是由木质素或愈创木酚通过化学合成，这两种方法因成本低、能大规模生产而受到青睐。近年来，生物合成成为制备香草醛的热门方法，利用微生物遗传和代谢工程将生物质基底物转化为香草醛，但目前仍面临转化效率低、生产成本高、难以从发酵液中分离目标成分等挑战。不过，随着基因工程的完善以及提取和纯化技术的改进，生物合成和植物提取获得的香草醛比例预计将逐步增长。

图2 获取香草醛的常用方法精选。

香草醛的结构优势为其农药衍生化提供了便利。其结构包含两个高反应性和可修饰的官能团 —— 羟基和醛基。羟基在碱性条件下发生去质子化反应产生羟基阴离子，可与亲电试剂反应通过醚桥拼接一系列具有生物活性的分子；醛基作为多功能官能团，可通过还原性胺化、脱硫缩醛化、β-环糊精-SO₃H 介导的催化等三种类型的化学转化与不同物质反应。研究表明，最大限度地优化和衍生香草醛的固有反应位点，在反应效率和成本方面具有显著优势。

2017 年，研究人员首次探索了将香草醛开发成农用化学品的可能性，设计并合成了一系列具有二硫缩醛基团的新型香草醛衍生物，其中 “香草硫缩病醚”（vanisulfane）表现出优异的抗病毒活性。通过半叶法生物测定，该化合物对马铃薯 Y 病毒（PVY）和黄瓜花叶病毒（CMV）具有广谱抗病毒活性，其半数最大有效浓度（EC₅₀）明显低于市售的利巴韦林、宁南霉素（NNM）和毒氟磷。这一开创性工作极大地提高了人们对香草醛在农药开发中的兴趣，促使研究人员进一步探索其衍生化合物或进行结构修饰。

此后，研究团队持续推进香草醛衍生物的研发。2018 年，通过将香草硫缩病醚中的4-氯苯基与甲氧基丙烯酸酯中的关键片段 β-甲氧基丙烯酸酯交换，合成了一系列新型二硫缩醛香草醛衍生物，不仅提高了对 PVY 和 CMV 的抗病毒活性，还揭示了其在防治烟草花叶病毒（TMV）方面的潜在应用。2019 年，研究人员尝试在香草醛中引入糖苷类，合成的一系列含有葡萄糖糖苷的香草醛衍生物，对番茄褪绿病毒（ToCV）的抗病毒活性优异，甚至超过了含有糖苷片段的 NNM 和壳寡糖（COS）。2021 年，首次报道了通过醚键将喹唑啉酮与二硫缩醛香草醛连接的衍生物，其中化合物 18c 具有显著的体内抗番茄斑点枯萎病（TSWV）活性，EC₅₀值明显优于利巴韦林、香草硫缩病醚和 NNM。

在抗菌农药开发方面，研究人员将吡啶并 [1,2-a] 嘧啶酮介离子引入香草醛结构，设计并合成了一系列新型化合物。其中，化合物 22c 对水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzae pv. oryzae, Xoo）和柑橘溃疡病菌（Xanthomonas axonopodis pv. citri, Xac）的活性优于对照叶枯唑和噻菌铜；基于三维（3D）定量构效关系模型筛选出的化合物 28d，对 Xoo 和 Xac 具有显著的抑菌活性，其对细菌性叶枯病（BLB）和细菌性条斑病（BLS）的体内抑菌效果也优于噻菌铜。

关于香草醛衍生农药的抗病毒作用机制，现有研究表明，这些化合物主要通过两种途径发挥作用：多数化合物作为植物免疫激活剂，增强植物自身防御能力；部分化合物则作用于植物病毒粒子中的功能蛋白，导致病毒行为失活。以香草硫缩病醚为例，其能增强过氧化物酶（POD）、苯丙氨酸解氨酶（PAL）、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）等防御酶活性，上调防御相关基因表达，通过激活脱落酸（ABA）反应、水杨酸（SA）信号通路等提升植物抗病性。同时，部分香草醛衍生物可与病毒的外壳蛋白（CP）、核衣壳（N）蛋白等功能蛋白发生直接相互作用，阻碍病毒传播和复制。

生物安全性评估显示，香草硫缩病醚在 Ni³⁺、Zn²⁺、Pb²⁺、Fe³⁺等水溶液中具有较好的稳定性，但 Cu²⁺和黄腐酸（FA）会加速其降解。在大鼠体内的研究表明，口服摄入的香草硫缩病醚在 24 小时内大部分随尿液和粪便消除，肝脏和肾脏显示出最高水平的积累，且存在性别相关的代谢差异。研究还识别出了香草硫缩病醚的多种代谢物，其 I 期代谢主要涉及氧化过程，II 期代谢通过结合反应产生葡萄糖醛酸、硫酸盐和氨基酸偶联物。现有证据表明，香草硫缩病醚是一种易于降解的农药，对大鼠和牲畜相对安全。

图3 香草硫缩病醚在水溶液中的降解过程（hv表示高能可见光）。

研究指出，香草醛本身对有害生物没有很强的抑制作用，但其独特的结构框架有利于与各种有效的杀虫基团直接、高效、低成本的偶联，且安全性和低廉价格使其成为农药开发的理想候选者。未来，研究可进一步探索香草醛醛成分的独特化学转化，尝试醛醇反应、苯甲酸缩合反应等，或通过 Perkin 反应得到香草醛α,β-不饱和结构，甚至利用不对称催化策略开发手性香草醛农药。同时，可通过修饰醛部分引入常见杀虫活性单位或除草剂药效团，探索开发杀虫剂和除草剂。此外，研究农药的固体化学性质以改善其物理性质和生物利用度，以及深入探究香草醛衍生物免疫激活剂的作用机制、开展更多生物安全评估，将为香草醛基农药的进一步发展提供支撑。

该研究系统总结了基于天然香草醛的农药工程在分子设计、合成方法、生物评估、作用机制和生物安全评估等方面的最新进展，为绿色农药研发提供了有价值的实证参考。随着研究的不断深入，预计未来将开发出更多源于天然成分的环境友好型农药，满足可持续农业实践的需求。

论文信息：

Mingshu Lou, Sha Li, Fangru Jin, Tangbing Yang, Runjiang Song, Baoan Song. Pesticide Engineering from Natural Vanillin: Recent Advances and a Perspective. Engineering, 2024, 43(12): 253-270 DOI:10.1016/j.eng.2024.06.015