2025年9月8日，安徽大学物质科学与信息技术研究院宋琎教授团队在Nature Catalysis期刊上发表了一篇题为“Enantioselective radical α-enolation of esters via electrochemical chiral isothiourea catalysis”的研究成果。该研究实现了电化学驱动手性路易斯碱催化不对称合成，通过手性异硫脲催化促进电化学氧化过程，并实现对共价结合的自由基中间体的立体化学控制，高效合成了多种1,4-二羰基化合物。宋琎教授为论文通讯作者，硕士研究生李宁为第一作者。

羧酸酯作为一类重要结构单元，广泛存在于生物、化学与材料科学领域，其不对称α-官能团化反应在有机合成中具有重要意义。手性异硫脲作为路易斯碱催化剂可与简单酯类化合物反应，生成C1-烯醇铵盐中间体，并经由两电子机制实现高立体选择性的转化。该类催化体系已成功应用于多种极性亲电试剂、金属活化中间体以及手性胺活化的亚胺正离子等多种反应场景，实现了羰基α-位的高效不对称官能团化（图1a）。然而，由于C1-烯醇铵盐中间体与亲核试剂之间存在极性失配，发展基于该类中间体的不对称偶联反应面临巨大挑战。电化学合成以其条件温和、绿色高效等优势，为自由基化学提供了新的反应平台。近年来，手性路易斯酸和手性胺催化剂已成功应用于电化学单电子氧化过程，实现了电化学促进不对称自由基反应。然而，在电化学条件下直接活化简单酯类底物，同时实现对自由基中间体的精确立体控制，仍是亟待突破的难题。

图1：电化学促进手性异硫脲催化不对称自由基反应模式。

针对上述挑战，作者提出将手性异硫脲催化从传统的离子型反应拓展至自由基领域，通过电化学氧化C1-烯醇铵盐中间体，产生手性异硫脲结合的α-羰基自由基物种（图1b），进而实现其与烯醇硅醚的立体选择性交叉偶联。该策略通过利用C1-烯醇铵盐中间体较低的氧化电位，优先发生单电子转移，避免竞争性背景反应；通过硅烯醇醚高效捕获自由基物种，实现反应极性反转与立体化学精准控制；借助结构可灵活调控的异硫脲催化剂，以共价键合方式活化底物，利用其手性空腔调控自由基中间体的立体环境，实现高效、高选择性的不对称诱导（图1c）。

作者以乙酸酯1a和烯醇硅醚2a为模型底物，进行反应条件筛选（图2）。研究发现在手性异硫脲催化剂4e作用下，采用铂电极在非分离电解池中进行反应，能够以96% e.e.的对映选择性获得目标产物3aa（图2，entry 5）。值得一提的是，该反应在无催化剂条件下仍可取得44%的收率（entry 13），表明存在显著的背景反应。

图2：反应条件筛选。

为阐明反应机制，作者开展了一系列控制实验与机理研究（图3）。电流开关实验表明，γ-酮酯3aa仅在通电阶段生成，电流中断时反应暂停，证明该过程不属于链式机制（图3a）。反应进程监测显示，无手性异硫脲催化剂时可发生反应得到外消旋产物；加入催化剂4e后，反应速率显著提高且对映选择性保持稳定（图3b）。循环伏安测试和控制实验表明，手性异硫脲催化剂与底物形成的C1-烯醇铵盐中间体具有更低的氧化电位，优先发生单电子转移生成自由基中间体，进而实现后续的不对称转化；而游离底物在催化体系中保持惰性，从而有效抑制了背景反应，实现了优异的立体选择性控制（图3c-f）。通过乙酸酯1a与乙烯基环丙烷衍生物5的自由基开环反应，成功捕获到α-羰基自由基中间体，为自由基反应机制提供了直接证据（图3g）。

图3：控制实验与机理研究。

作者对电化学不对称自由基反应的底物适用性进行了系统研究（图4、5）。研究表明，苯环对位、间位及邻位取代的烯醇硅醚，以及含萘环、呋喃等芳香杂环的底物均可顺利参与反应。此外，该策略对二烯醇醚、三烯醇醚等具有扩展共轭体系的底物也表现出良好的兼容性。值得注意的是，该方法成功应用于药物分子oxepimac的后期修饰，并进一步拓展至杂芳基、烯基及苯硫基取代的乙酸酯类底物，显示出良好的官能团耐受性和合成应用潜力。

图4：烯醇硅醚底物拓展。

图5：羧酸酯底物拓展。

图6：DFT理论计算与推测机理。

DFT理论计算结果表明，对映选择性控制关键源于手性异硫脲催化剂结合的α-羰基自由基与烯醇硅醚加成过渡态之间的能垒差异（图6a）。结合实验与理论计算数据，作者提出了可能的反应机制（图6b）：手性异硫脲催化剂4e与乙酸酯1a形成C1-烯醇铵盐中间体I，经二茂铁介导电化学氧化过程生成α-羰基自由基II；随后，在手性异硫脲催化剂调控下，自由基II与烯醇硅醚2a发生立体选择性加成，最终通过氧化、脱保护及酯化等一系列步骤完成催化循环，并以高对映选择性得到目标产物。

综上所述，宋琎教授团队创新性地将手性异硫脲催化与电化学合成相结合，开发了一类新型催化策略，成功实现了羧酸酯与烯醇硅醚的不对称氧化自由基交叉偶联反应。该策略在温和条件下高效合成了一系列底物范围宽泛的1,4-二羰基化合物，获得优异的产率和对映选择性（最高达98% e.e.）。机理研究证实，C1-烯醇铵盐中间体的低氧化电位特性有效抑制了外消旋背景反应，以及异硫脲催化剂形成的手性空腔通过对共价键合自由基中间体的立体控制，确保了自由基反应过程的高对映选择性。本研究突破了传统双电子反应模式的限制，将手性异硫脲催化从离子型反应拓展到自由基反应领域，为发展多种立体可控自由基反应提供了极具前景的新平台，显著推动了不对称电催化合成领域的发展。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41929-025-01408-4