武汉大学化学与分子科学学院程强、戚孝天团队合作，首次探究了吡啶自由基阳离子的自由基偶联反应活性，并实现一步反应构筑吡啶间位卤化产物。2025年9月2日，相关研究成果以“Spin-density-controlled radical coupling for meta-selective C–H halogenation of pyridines”为题，发表在Nature Synthesis期刊上。化学与分子科学学院博士研究生张继华为论文第一作者，博士研究生吴国桢参与理论计算部分为共同第一作者，武汉大学为该论文唯一署名单位。武汉大学赵逸飞、刘新莲、朱涵策和德国明斯特大学Armino Studer也对研究工作做出了重要贡献。

吡啶作为缺电子杂芳烃，难以发生直接亲电卤化反应，但对应的卤化产物却是合成化学中引入吡啶官能团的重要分子砌块。传统的亲电芳香卤化反应以及直接金属化-卤化反应分别需要高温和强碱性条件，官能团耐受性差，合成价值有限。尽管文献中已报道适用于缺电子芳烃的温和卤化方法，但都无法用于非活化的吡啶（图1a）。通过暂时去芳构化策略可以实现吡啶的极性反转，产生的烯胺中间体亲核位点就在原吡啶的间位。基于此思路，人们近期发展了三种吡啶去芳构活化策略，成功实现了间位选择性多样的官能团化反应，涉及的反应中间体包括：吡啶硼氢化或硅氢化中间体、Zincke亚胺、环加成产生的噁嗪吡啶中间体（图1b）。另外通过电化学还原产生吡啶自由基阴离子可实现间位选择性羧基化反应。目前，通过形成噁嗪吡啶或Zincke亚胺再经亲电卤化反应的多步方法可实现吡啶的间位卤化。然而，在温和条件下实现吡啶直接间位C–H卤化仍是数十年来未解的难题，亟需开发新型反应模式。

针对上述问题，武汉大学程强、戚孝天团队合作发展了一种自旋密度调控的直接间位选择性吡啶C–H卤化反应。该反应具有条件温和、操作简单的特点，将商品化的NBS和TCCA等试剂与吡啶底物在未除水除氧处理的试剂级乙腈中溶解，空气中蓝光光照下即可发生相应反应。反应中产生的吡啶自由基阳离子中间体主导了间位选择性，该中间体保留了吡啶的固有亲电性，与极性反转的暂时去芳构化策略存在本质差异（图1e）。

图1：吡啶的间位选择性C–H卤化反应。

作者首先进行了机理探究实验（图2）。紫外可见吸收光谱与核磁共振氢谱实验表明吡啶与体系中缓慢释放的液溴会发生作用，很可能产生吸光物种并引发电子转移产生自由基。关键的吡啶自由基阳离子的存在则通过多个实验证据进行佐证，包括DMPO的自由基捕获实验以及利用吡啶自由基阳离子氮原子的亲电性发生苯的吡啶化反应，同时，利用已知的吡啶自由基阳离子产生条件进行溴化反应，反应发生在间位，从侧面验证该机理的可行性。作者也通过DFT理论计算对机理进行更深入理解。首先吡啶自由基阳离子int-1的间位自旋密度明显高于邻对位，很可能主导了卤化反应的间位选择性，且计算比较了后续各种溴化可能性，表明与溴自由基发生自由基偶联反应是最有利的过程。对于2-芳基吡啶S-1，实验结果表明两个间位发生溴化具有位点选择性差别（C5:C3 = 4.4:1）。理论计算发现，如果自由基阳离子int-1和溴自由基直接偶联，产生的TS-1与TS-2能量差较小，无法解释实验观察到的C5与C3位点选择性来源，主要原因是此时C5和C3位点的位阻和反应形变差异较小。受到自由基阳离子的平面结构启发，通过引入int-1与吡啶底物的π-π堆积作用形成二聚体int-2，再与溴自由基进行偶联，此时C3位点经TS-3进行自由基偶联的反应活化能比C5位点高1.0 kcal/mol，因为吡啶的二聚体结构变相增大了C3位点的位阻，限制了其形变，从而使得C5位点溴化为优势路径。

图2：反应探究及DFT理论计算。

图3：底物拓展。

该方法具有良好的底物适应性和官能团兼容性。尤其是带有缺电子取代基的吡啶也可以高间位选择性得到卤化产物。除吡啶外，其它的含氮杂环如喹啉、嘧啶、萘啶、吡嗪、吡唑等也适用于该反应体系（图3）。同时，该方法可以应用于药物分子的后修饰，以高间位选择性得到吡啶卤化产物，如果存在较富电子的芳环，则可能会出现芳环同时卤化的产物。间位溴化的吡啶可以发生多样化的转化，如氨化、醚化、硫醚化、膦酰化等，也可以结合偶联反应实现连续转化，这种聚吡啶的结构可能在材料方面具有潜在应用价值（图4）。

图4：药物后修饰及多样化转化。

综上所述，武汉大学程强、戚孝天团队合作开发了一种基于吡啶自由基阳离子的间位选择性自由基偶联溴化与氯化反应体系。详细的机理研究表明，吡啶自由基阳离子π体系上的自旋密度分布与潜在的π-π堆积结构共同调控反应的区域选择性。这种基于自旋密度导向的自由基偶联概念，有望为吡啶及其它芳香体系的转化研究提供新思路。（来源：科学网）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-025-00869-6