论文标题：Neg-Entropy Mechanism as a Target for Natural Medicines

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.05.007

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高天乐 ^a , 郭慧慧 ^a , 蒋建东 ^{a, b}

^a中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

^b中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

当前的药物研发策略主要以分子靶点为核心，结构生物学在这一策略中占据重要的地位，尤其在阐述药物与靶点相互作用机制方面。该方法的原则在于针对疾病的假定分子机制或遗传背景进行治疗。尽管这种方法在阐释某些药物作用机理方面已有所突破，但我们必须认识到，仍有许多疾病，尤其是慢性病，其发病机制往往涉及多重因素，且伴随一系列复杂症状，比如心血管疾病、代谢性疾病及癌症都是此类复杂性的典型体现。另外，患者可能同时并发多种疾患，即“多病”，其药物治疗需要采取多方面、多维度的策略，更揭示了当前药物研发战略所面临的严峻挑战[1]。因此，我们的研究团队已将研究重心转向新方向，即将疾病视作一个综合体系而非单一的分子异常，同时致力于研发具有多靶点作用的药物。

基于这一视角，我们团队一直深入关注天然化合物，因为这些化合物存在于一个通常与人类和谐共生的生态体系中。尽管天然药物来源丰富，涉及植物、微生物、动物、土壤中的多种化合物及其衍生物，甚至还包括有效组分和中草药疗法，但研究时科学家常偏向于探究单一化合物。这主要归因于单一化合物的化学结构能够被明确解析与确认。这些化合物中虽然有许多能为患者带来多重且协同的治疗效果，但其作用机理极为复杂，靶点不明确，比如阿司匹林、二甲双胍、雷帕霉素和沙利度胺等药物就是众所周知的例证。天然药物的这一发现可能为探索新的疾病治疗方法提供巨大的机遇。

对我们来说，那些作用机理尚未明确却已展现出优良临床疗效（即既有效又安全）的天然药物，如小檗碱（BBR），是极具研究价值的。小檗碱是从黄连等药用植物中提取出的一种异喹啉生物碱，在中国最初被批准作为非处方药使用，主要用于治疗由细菌引起的腹泻[2]。自2004年起，我们团队和其他研究人员相继发现，小檗碱是一种安全有效的药物，在临床治疗高脂血症、2型糖尿病（T2D）和脂肪肝等疾病方面表现出色，且能有效预防高危人群结肠癌的发生[2-4]。目前已确定的小檗碱的作用靶点包括低密度脂蛋白受体（LDLR）、胰岛素受体（InsR）、腺苷5-单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）、半乳糖凝集素3、瘦素和真核翻译起始因子2α激酶2（EIF2AK2），这些都与能量代谢或炎症有关[2-3,5-8]。同时，口服小檗碱可与肠道微生物相互作用，促进肠道内短链脂肪酸（SCFA）、左旋多巴/多巴胺和胆汁酸等物质的生成[5,9]。这些肠道内产生的代谢产物能被吸收进入血液，协同增强小檗碱在靶器官中的治疗效果。我们的研究团队引入了药物云（dCloud）的概念阐述小檗碱、其代谢产物以及由肠道微生物群产生的相关代谢产物之间的协同作用[10]。而且，我们采用了一种新的理论（即生物熵）定量评估小檗碱的整体疗效，并将其与二甲双胍的治疗效果在生物熵的维度上进行了全面的对比分析[5]。通过这一研究，我们发现生物熵可以成为评估多靶点药物疗效的一个潜在指标。

熵是物理学中衡量系统无序程度的指标。在没有外力干预的情况下，独立系统会随时间趋向于更加混乱无序的状态，这种现象被热力学第二定律所描述，即所谓的熵增定律，因此较低的熵值代表着更高的有序性。尽管自然界的熵不断增加，人体却能通过摄取外部能量和物质，利用这些资源来持续维持和修复自身的有序结构，使之在数十年的时间跨度展现出独特的负熵（实现熵减的）能力，使得人体能够长期保持健康状态[11]。关于生命的负熵能力，我们将其归为五大类：首先是自组织力，它能调节细胞能量代谢，组装大分子，为组织提供必要的能量和养分，进而推动生长与分化，确保各器官功能正常运作；其次是防御力，它涵盖细胞免疫反应，包括记忆性T细胞和B细胞等免疫细胞的功能，以及对外部病原体的炎症反应，为机体构筑起一道坚实的防线；第三种是自愈力，能有效缓解炎症，修复受损组织，并依赖干细胞及其分泌物促进组织再生；第四种是抗磨损力，这是一种内在的保护机制，它通过调节信号传导、清除体内有害化学物质、修复DNA损伤以及纠正蛋白质折叠错误来处理身体中的异常或错误；最后是适应力，体现的是机体对外在变化的灵活适应性，例如在肠道微生物群稳态失衡、机体受到损伤或患病时，身体能迅速调整功能与代谢，产生代偿效应以适应新的生理状态。

理论上，一种有效的药物应该能够精准激活体内的一种或多种负熵机制，利用人体的内在修复力量，通过促进有序化过程来推动愈合，换句话说，体内的负熵机制应该是药物的理想靶标。疫苗是一个典范例证，它通过注射包含特定抗原的成分，能够精准地触发免疫系统的反应，从而提升机体的防御能力，有效地抵御疾病侵袭。在小檗碱的治疗范例中，其对肠道菌群和对机体能量代谢的平衡作为整体治疗的关键，两者相辅相成，共同助力药物疗效的发挥，构成了小檗碱作用的核心机制，使得小檗碱能够展现出显著的治疗效果[10]。最近的一个例子是阿兹夫定。该药物是一种核苷类似物，原本为治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染而开发。然而，在2020年年初，我们实验室发现阿兹夫定对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）同样具有显著抑制作用[12]。基于这一发现，阿兹夫定现已被广泛应用于新冠病毒肺炎（COVID-19）的临床治疗。尽管阿兹夫定在体外细胞实验中的抗病毒效力适中，但其在猴子和人类体内的实际应用中却对COVID-19表现出了显著的治疗效果[12]。机制研究显示，阿兹夫定能够在胸腺内高效转化为对SARS-CoV-2病毒具有抑制作用的三磷酸形式，从而有效保护胸腺和T细胞免受SARS-CoV-2的侵害[12]。受阿兹夫定保护的T细胞免疫成为抗击COVID-19的关键负熵力量，其双重作用模式——直接的抗病毒作用与激发宿主免疫保护反应——解释了为何每日仅需口服3 mg的阿兹夫定，其治疗效果便能与每日口服600 mg帕克洛维德相媲美[13-14]。在这种情况下，激发胸腺介导的T细胞免疫成为阿兹夫定治疗COVID-19的关键靶标[12]。

事实上，天然化合物库极有可能是探寻能激活机体负熵潜能药物的宝贵资源。这些药物能够以一种相对安全的方式，不仅缓解或消除疾病的症状（如2型糖尿病中出现的高血糖），还能针对引发这些症状的根本原因进行治疗（如肠道菌群失调和炎症等问题）。我们认为，作为自然生态系统组成部分的天然药物，通常对人体有益。这揭示了人与自然之间的深刻联系，可以帮助我们发现有效的药物来触发机体的负熵机制，助力人体重归有序、健康的状态。

参考文献

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引用本文：

Tian-Le Gao, Hui-Hui Guo, Jian-Dong Jiang. Neg-Entropy Mechanism as a Target for Natural Medicines. Engineering, 2024, 38(7): 11–12 https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.05.007

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