近日，由北京大学深圳研究生院、深圳湾实验室、美国 MD Anderson 癌症中心、中国医学科学院阜外医院深圳医院、 深圳医学科学院粤港澳大湾区国际临床试验中心以及上海思珀诺因生物科技有限公司等机构组成的跨国科研团队在《自然·生物医学工程》期刊发表了最新研究成果。

“该研究首次系统性验证了基于工程化细胞外囊泡（EVs）的非病毒（non-viral）基因治疗策略，通过静脉给药将全长抗肌萎缩基因精准递送至骨骼肌组织，并在DMD基因敲除小鼠以及非人灵长类动物（NHPs）中实现长期、安全的蛋白表达与显著的功能改善。”文章通讯作者李善时告诉《中国科学报》。

突破DMD治疗的核心挑战

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种由X染色体上抗肌萎缩基因突变引起的严重遗传性神经肌肉疾病，全球发病率约为每3,500名男性新生儿中1例。现有疗法在延缓或阻止进行性肌肉退化方面仍存在明显局限性，患者的病情往往最终进展至呼吸衰竭并早逝。

近年来，多项 AAV 基因治疗DMD的临床试验中相继出现严重的病毒免疫反应和器官毒性事件，包括辉瑞（Pfizer）、Sarepta、Astellas等公司的临床研究均报告了严重不良事件，部分试验中出现患者死亡案例，引发了学术界和监管机构对 AAV 基因疗法安全性的广泛关注，也凸显了开发更安全、可支持重复给药的非病毒基因治疗技术的迫切需求。

在本项研究中，研究团队开发了一种新型的非病毒基因治疗平台，利用工程化细胞外囊泡（EVs）作为递送载体封装全长抗肌萎缩基因，并实现对骨骼肌组织的靶向递送。该平台可通过静脉注射实现全身给药，从而克服局部给药在临床应用中的局限性。

与 AAV 基因疗法相比，该 EV 基因治疗平台的关键优势包括完全非病毒，从机制层面降低病毒载体相关免疫原性和毒性风险；可递送全长抗肌萎缩基因，突破因AAV载体容量限制而无法递送全长治疗基因的技术瓶颈；支持重复给药，突破AAV疗法因载体免疫原性导致的单次给药限制；更适用于DMD 这类需要长期、持续蛋白补充的慢性遗传性疾病及其他罕见病。

临床转化：首个人体试验已获初步安全验证

该论文中，研究团队展示了具有说服力的临床前数据：在DMD基因敲除模型小鼠体内，经EV递送的全长抗肌萎缩基因在骨骼肌中实现持续且稳定的蛋白表达，并显著改善小鼠的肌肉力量、耐力及整体运动功能。同时，在非人灵长类动物实验中，多次静脉给药后可观察到骨骼肌内持续的蛋白表达，且未检测到肝、肾或心脏毒性反应，进一步验证了该平台的转化潜力。

基于上述扎实的临床前数据，研究团队迅速将成果推向临床转化。一项由研究者发起的临床试验（IIT）已在上海儿童医学中心展开，旨在评估该 EV基因疗法在儿童 DMD 患者中的安全性及初步有效性。两名首批入组患者的初步数据显示，该疗法能够安全地将全长抗肌萎缩基因递送至DMD患者的骨骼肌组织，使抗肌萎缩蛋白水平提升超过1000%。

并且，北极星步行评估（NSAA）的结果也表明入组患者的肌肉功能得到了改善。需要指出的是，目前仅有两名患者的结果，尚不足以确认该疗法在更广泛人群中的有效性和安全性，这些发现需在更广泛的患者群体中和更长的治疗周期中进一步验证，以评估其作为可持续药物疗法的可行性。

这是全球首次成功将全长抗肌萎缩基因递送至DMD患者的骨骼肌并伴随肌肉功能改善的报道，相关研究成果将于未来进一步披露。“该成果使得工程化细胞外囊泡实现全长抗肌萎缩基因向骨骼肌的安全递送，并帮助DMD患者抗肌萎缩蛋白水平提升超过1000%”李善时表示。

里程碑意义与未来展望

该研究首次系统性证明，基于细胞外囊泡（EVs）的非病毒基因治疗平台可实现全长抗肌萎缩基因的安全、可重复递送，并在 DMD 模型小鼠及非人灵长类动物中实现持续表达与功能改善。

结合已启动并显示初步积极信号的人体临床试验结果，该研究为DMD治疗提供了一种新的技术路径。该非病毒 EV 基因疗法目前仍处于早期研究阶段，其是否能够最终转化为成熟且具有广泛临床应用潜力的治疗产品，仍有待进一步验证。鉴于这是一个全新的非病毒基因治疗平台，并且是团队首次开展人体临床研究，在确定其广泛临床可行性之前，仍需在基础研究与临床研究层面回答诸多关键科学问题。

研究团队认为，该平台不仅为DMD治疗提供了一种更安全、更有效的潜在治疗策略，更重要的是，验证了非病毒EV平台在递送大基因药物方面的巨大潜力，为现有病毒载体技术难以覆盖的多种遗传性疾病提供了潜在的替代治疗途径。要推动这些初步发现向更广泛患者群体转化，仍需开展更多研究工作。中国的医学研究在推动其进入临床应用方面具有重要潜力。

“我们未来的研究将重点评估在小鼠、非人灵长类动物及首批DMD患者中观察到的抗肌萎缩蛋白表达恢复和肌肉功能改善，能否在更广泛的患者群体中重复实现，并系统评估生产工艺、给药周期延长以及不同药物剂量和剂型等因素带来的影响。我们将持续发表临床前和临床试验的研究发现，以推动DMD疾病治疗和非病毒基因治疗领域的进展。”李善时表示。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01643-5