作者:陈竺等 来源:PNAS 发布时间:2010-3-24 11:13:19
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器官左右不对称发育新机制研究
 
近日,美国《国家科学院院刊》(PNAS)在线发表中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所发育与疾病实验室和瑞金医院上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室最新研究发现:一个潜在的组蛋白甲基转移酶Setdb2通过抑制Fgf8信号通路负性调控斑马鱼胚胎背侧组织者发育和器官左-右轴的建立。
 
脊椎动物外部形态对称,但内部器官呈不对称定位(如人类心脏位于左侧,肝脏位于右侧)。长期以来,胚胎发育早期左-右不对称轴建立的遗传学机制一直是科学家困惑的问题。最新研究表明中线(midline)和Kupffer´s 囊泡中纤毛的正常发育和功能在调节左-右不对称轴建立中起重要作用,但是否更早期的胚胎发育事件和表观遗传学机制参与这些过程一直未得到清楚的阐明。背侧组织者(dorsal organizer)在早期胚胎发育的“体计划”(body plan)中决定前-后轴和背-腹轴的建立,由于背侧组织者的形成先于中线和Kupffer´s 囊泡的发育,因而传统观点认为前-后轴和背-腹轴的形成早于左-右轴的建立。
 
健康所刘廷析研究组和陈竺研究组与瑞金医院开展合作,徐鹏飞博士等研究人员发现一个含有SET结构域的蛋白Setdb2选择性修饰组蛋白H3第9位赖氨酸(H3K9)的三甲基化:当其功能缺陷时,斑马鱼胚胎整体的H3K9三甲基化水平降低,并特异性引起胚胎背侧组织者的过度扩展,胚胎中线图式紊乱和Kupffer´s 囊泡中纤毛数量显著减少,最终引起胚胎内部器官的左-右定位随机化(不对称破缺)。这一过程是由于Setdb2对下游Fgf8信号通路的负性调控所致:在Setdb2缺陷的胚胎Fgf8的转录水平显著上调,抑制Fgf8信号能够完全矫正由于Setdb2缺陷所引起的不对称破缺。该研究首次提示组蛋白甲基化介导的表观遗传学机制在背侧组织者和左右不对称轴建立中起重要作用。
 
该项目得到科技部发育与生殖重大科学研究计划,国家杰出青年基金和中科院百人计划的资助。(来源:中国科学院上海生命科学研究院)
 
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