邵群

共识发布仪式现场

■本报记者 廖洋

近年来，随着肿瘤学与免疫学不断发展与深入，免疫检查点抑制剂（ICIs）研发成功，成为现阶段肿瘤治疗的最大突破。免疫治疗已经成为抗肿瘤领域最为创新前沿的治疗手段，在多种实体肿瘤和血液系统恶性疾病中均表现出卓越疗效，显示了巨大的优势和发展潜力。

然而，随着临床实践的一步步深入，专家发现， ICIs具有独特的不良反应，其中心脏毒性，尤其是免疫相关的心肌炎可能会导致生命危险，这已成为临床实践无法回避的新挑战和多学科关注的热点。

为了帮助肿瘤患者和相关医师应对这一挑战，更安全地开展治疗，充分发挥 ICIs 的疗效，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会联合其他主要学术组织，共同发起制定了《免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识》。

这个国际上第一部聚焦于免疫治疗所致心肌炎的临床实践指导性文件，历时三年，反复修订 12 稿，终于日前正式发布。

凝聚共识 应对挑战

共识专家组组长、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院教授张志仁指出，Ⅲ期临床研究数据中ICIs 相关心肌炎发生率估测仅为万分之二，近年来文献报道其发生率最高可达3.3%，其中严重心肌炎发生率约 0.09%。然而，随着临床数据的日渐积累，临床医生发现此类心肌炎的真实发生率很可能被低估。ICIs相关心肌炎的管理需要多学科携手合作，一方面为进一步呼吁肿瘤医师对 ICIs 相关心肌炎予以重视，另一方面也是为应对这一临床挑战提供切实可行的解决方案，因此中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会联合中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组、中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会和中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会组织115名专家发表了这部共识。

共识组副组长、哈尔滨医科大学附属第一医院教授李悦介绍说， 免疫治疗药物的心脏毒性有其独特性。肿瘤化疗药物（如蒽环类药物）引起的心力衰竭通常是一个缓慢的过程，因心衰而死亡往往需要数年时间。TKI 类药物引起的高血压，可能会导致肿瘤治疗中断，几乎不会引起患者死亡。而 ICIs 相关心肌炎的发生通常比较迅速，一次注射即有可能诱发，约 80% 发生在用药后三个月内，严重心肌炎死亡率平均为 47%，两种免疫检查点抑制剂联合治疗所致心肌炎的死亡率高达 67%。这种快速发展、高致死性的不良反应大大缩短了患者的寿命，完全违背了治愈或延长肿瘤患者生存期的初心，无论是临床医师还是患者家属对此都是难以接受的。

共识主要起草人哈尔滨医科大学附属肿瘤医院教授邵群表示，此前的国内外一些ICIs不良反应指南中，虽然对 ICIs 相关心肌炎也有所提及，但篇幅极短，临床遇到实际问题时难以从这些指南中找到答案，亟须出台更加全面具体和切实可行的指导性文件。

邵群说：“为此我们征集了上百位临床医师提出的数十个关键临床问题，在共识中一一做了解答。同时，我们还结合自身的临床经验，在共识中提出主动监测策略、强调鉴别诊断的重要性、依据客观指标进行临床分型和对应治疗、重症和危重症心肌炎的联合治疗，以及药物选择和使用时机。”

共识中的这些内容得到了肿瘤领域及心血管领域著名专家学者的高度评价，被认为具有极强的临床指导价值。

主动监测 从容应对

目前 ICIs 相关心肌炎的机制研究已经取得了一定进展，譬如有学者发现，这类患者心肌和肿瘤组织中有共同的高频 T 淋巴细胞受体序列，推测应用 ICIs 后被激活的 T 淋巴细胞不仅可以靶向识别肿瘤，也可能识别骨骼肌和心肌共有抗原，从而诱发自身免疫性淋巴细胞性心肌炎。

共识创新性地提出“主动监测策略”，由基线评估和患者教育为始，对患者首剂治疗后 7 天、双周方案的患者在第 2～9 个治疗周期内、三周方案的患者在第 2～6 个治疗周期内，每次给药前行既定随访，将症状体征、心电图和心脏生物标志物等纳入定期监测指标。此后每个治疗周期的给药前，均需询问患者症状并行体格检查和心电图，有指征时还应复查心脏生物标志物。

张志仁表示，虽然ICIs 相关心肌炎的发病机制尚未完全明确，但是可以通过主动监测策略，依据监测结果审慎分级，及时识别亚临床心肌损伤和轻症型心肌炎，有望减少严重心肌炎的发生，另外及时采取治疗措施，能够在很大程度上避免死亡和永久性停药的发生。

那么，哪些标志物有助于监测和预警呢？

李悦介绍说，由于心肌炎的症状体征都不特异，因此需要客观的检查、检验来帮助监测和诊断。肌钙蛋白作为心肌损伤的特异性标志物，是用于监测亚临床心肌损伤和诊断心肌炎不可替代的核心指标，其他有助于诊断和鉴别诊断的标志物还包括 BNP、CK-MB、D—二聚体等。另外，心电图也是心肌炎的重要监测项目。

不仅是心肌炎，化疗药物所致的心脏毒性也应使用肌钙蛋白和 BNP 来监测。很多基层医师目前还在使用心肌酶谱，这种方法特异性和敏感性都较差，实际上并不适宜在肿瘤心脏病领域使用。

何时要怀疑心肌炎，又需哪些进一步检查——共识对临床医生最关心的这个“源头性”问题，进行了详尽梳理。

共识提到，当怀疑发生 ICIs 相关心肌炎时，需暂缓 ICIs 治疗，直至排除心肌炎诊断。在诊断过程中，除详细询问症状和体格检查外，推荐完成心电图、超声心动图、Mb 或 CK、CK-MB、cTn、利钠肽和 D-二聚体筛查项目，有助于初步诊断和鉴别诊断。上述筛查项目结果较基线未发生变化时，则不推荐进一步进行 CMR 或冠脉影像学检查。如上述筛查项目结果异常，需请心血管内科医师会诊，对异常结果分析解读。

邵群介绍，基于能够获得的临床资料，共识将其分为四个诊断分层，即明确的心肌炎、可能性较大的心肌炎、有可能的心肌炎以及亚临床心肌损伤。与此同时，又结合其临床症状和辅助检查结果的严重程度，分为危重型、重型、轻症型心肌炎和亚临床心肌损伤四个临床分型，以便指导临床治疗的推进。

共识指出，糖皮质激素应作为 ICIs 相关心肌炎治疗的首选及核心方案。早期、足量的糖皮质激素可改善心肌炎预后。除糖皮质激素外，其它可供选择的免疫调节治疗药物，包括化学药物、生物制剂和免疫球蛋白等三类；非药物治疗手段有血浆置换和淋巴细胞清除，以及生命支持治疗。应根据不同临床分型选择不同的治疗方案，其中危重型心肌炎推荐联合治疗策略。

密切合作 全面管理

“随着免疫检查点抑制剂的应用越来越广泛，心肌炎的真实发生率和重症心肌炎的报道逐年增加，需要引起临床医生的足够重视。”张志仁特别强调，对于 ICIs 相关心肌炎的监测和治疗，肿瘤内科与心血管内科医生的密切合作尤为重要。

肿瘤医师是哨兵，是监测入口，对患者做相应的不良反应教育，能帮助患者在出现症状时及时就诊。而心血管医师可以帮助肿瘤医生判读异常结果，做出合理的诊断，以避免误判，导致错误的停药或者延误心肌炎的治疗。对于亚临床心肌损伤和轻症心肌炎，完全可以由肿瘤医师管理；对于重症和危重症心肌炎，则需要心血管医师进行更为专业的治疗。

免疫治疗是临床肿瘤的重大突破，极大改善了许多肿瘤的治疗面貌，带给患者生的希望。邵群期待，共识内容能够进一步向基层医院推广和落实，同时也希望听到来自临床一线的宝贵意见和建议，促进共识不断更新、紧密贴合临床实践。

张志仁表示，该共识秉持“以人为本、明辨慎行”的理念，融多领域专家之智慧，厘清诸多困惑与误区。他期待共识能够真正融入临床实践，助力提升肿瘤免疫治疗安全性，为患者带来更多裨益。