浙江大学张宏团队国产“PET分子影像探针微流控模块化集成合成系统”通过评估鉴定，有望实现产业化——

▲“小芯片，大世界”，团队人员在讨论优化设计微流控芯片。

▲合成仪内部结构：“麻雀虽小，五脏俱全。”

■本报记者 李晨

近日，浙江大学核医学与分子影像研究所教授张宏带领团队研发的具有完全自主知识产权的国产“PET分子影像探针微流控模块化集成合成系统”接受了由陈凯先、柴之芳、戴建平三位院士领衔的评估小组的鉴定。

评估小组认为，项目成果显著促进了PET分子影像技术的推广和进步，有望改变我国在PET分子影像探针合成装置上对发达国家的依赖状况，推进我国核医学分子影像探针合成技术的跨越发展，为临床应用和科学研究提供了具有重大创新的核医学分子影像探针合成的新工具。

这一份肯定，让张宏团队觉得，12年来克服种种技术难题，坚持不懈自主研发的坎坷和艰辛，都是值得的。

价格昂贵的先进检查技术

正电子发射型计算机断层显像简称PET，是国际上最先进的分子影像学检查技术，能够反映活体状态下细胞水平的变化，有助于理解这些特定分子的化学生物学行为和特征，揭示疾病生物学过程，实现肿瘤、心血管及神经精神等重大疾病的精准诊治。

这种最先进检查技术的关键是分子影像探针。后者是一种特异性的显像剂，好比里面隐藏着放射性核素的特洛伊木马，能在人体内巡逻，通过与病灶上的特定受体结合，一路释放信号留下蛛丝马迹，做好生物学特征标记。

课题组成员、浙江大学医学中心副主任田梅告诉《中国科学报》，假如要观察肿瘤细胞，就可以通过储藏在葡萄糖这种“特洛伊木马”介质中的核素氟18，寻找病灶并分析其病理情况。

然而，PET分子影像探针的特殊性在于“一把钥匙开一把锁”。田梅解释说，要观察特定的生化过程，需要特定的探针。目前，国际上已经有这类分子影像探针100余种，随着科研人员的不断探索，这个数量还会不断增加。

多年来，我国普遍使用进口的合成系统在PET中心合成PET分子影像探针。张宏告诉记者，主流进口合成仪采用常规的泵阀及管路系统进行合成过程中的气液控制操作，受这些流体元器件限制，无法微量合成探针。

“由于这些合成仪每次合成量较大，所需试剂成本高昂，只能合成面向成批病人的同一探针，如果病人数较少，则需要等待足够的临床病人量以降低单一病人探针生产成本。” 张宏说，它们不但价格昂贵，每次合成得到的探针剂量较大，并且每合成一种PET分子影像探针通常需要一组专用合成设备。

“制作分子影像探针的原料，很多比同等重量的黄金还要贵。”然而，在合成中浪费随处可见：不是在反应器中黏附损失，就是每次的生产量大于用量。对此，张宏很是心疼。

此外，对国外合成仪的依赖，也不便于制备其他的PET分子影像探针，不利于研发新的PET分子影像探针。长此以往，更难以改变在PET系统中关键合成装置上对发达国家过度依赖的状况。

功能单一、合成剂量大、效率低、价格高昂，却又无法满足临床和科研的多种需求……看到这些进口合成仪的弊端后，长期从事PET和核医学研究的张宏意识到，随着我国医疗保障体系的逐步健全和个体化精准医疗的推进，加之临床科研对新探针研发需求的日益强烈，低成本、多模块、快合成、自动化、多功能的小型化PET分子影像探针合成仪的需求将呈现爆发式增长。

回忆起12年前研制国产PET分子影像探针合成仪的初衷，张宏告诉《中国科学报》：“为了摆脱对国外合成仪的依赖，我们必须研发拥有自主知识产权的国产化合成仪。”

从临床出发凝练科学问题

工欲善其事，必先利其器。田梅认为，首要先从临床提出需求，凝练科学问题，然后与科研团队开展交叉研究。

“最初的设想是要研发能够合成多种探针的小型化甚至微型化的合成仪，实现微量合成，以便于应用和推广。”田梅告诉记者，以反应器、纯化柱微型化为核心，他们开展了从第一代的微池型反应器到第二代微流控芯片模块化集成系统的探索。

为什么要做小？这是因为每次使用的分子影像探针的用量极微，通常相当于近纳摩尔量级，也就是10的负9次方摩尔的物质量。

“未来其它辅助设备小型化研制成功后，整套合成和检查设备就可以做成移动平台，或许装上卡车就可以出诊。”田梅说，任何疾病都会使人体出现破绽。科学家的使命就是发现破绽和解决问题。从这个角度出发，小剂量、多种类的PET分子影像探针正是临床和科研所急需的。

不过要做成，就要解决探针制备的难题。

并不容易。田梅告诉记者，这主要表现在探针核心构件为放射性元素且半衰期短，不能作为商品购置储存，所以在进行PET显像检查时，必须在生产放射性核素现场尽快制备PET分子影像探针，并在限定的时间内就近使用。

另一个难题是如何将生物学特征标记到其他介质中，这需要特殊的放射化学合成方法。快速超微量合成制备对工艺、设备及其自动化控制的要求极高，且整个过程要求合成、纯化耗时尽量短。具体来讲，要在密闭微通道加热加压的同时实现高效传热传质及高效混合，以及微通道内的快速干燥、换相。

面对挑战，张宏带领田梅、浙江大学化学系特聘副研究员潘建章，化学系微分析系统研究所所长方群，化学系副教授雷鸣、徐光明，化学工程与生物工程学院特聘研究员和庆钢等人，组建交叉学科团队，提出了PET分子影像探针微流控模块化集成合成系统的设计思路，开展联合攻关。

微流控

让化学合成在“头发丝”里进行

微流控技术则是把化学合成过程放到微流控芯片的微通道网络中，让不同流体在其中实现混合、反应、纯化等。基于上述设计思路，张宏团队设计出一款微流控芯片，由石英制成，仅有两张名片大小，但是里面却大有乾坤。

潘建章告诉《中国科学报》，微流控合成可以在具有微小尺度通道网络的芯片结构内，通过对反应物质流体进行控制，实现合成反应的微量快速合成。他们采用的微流控芯片结构，使其在容纳流体的有效结构（包括通道、反应室和其他功能部件）中至少在一个维度上为微米级。

“通常微通道宽度和深度为10~500微米，长度为10~100厘米，最小的通道内径比一根头发丝还要细。”潘建章说。

微流控技术可以显著增大流体环境的面积与体积比例，强化传质和传热效应，提高反应选择性、速度和操作安全性，实现高效的反应合成。针对微流控系统内难以实现主动混合和快速干燥、换相等难题，研究团队通过独特的微流控芯片设计，将问题一一解决。

在前期工作基础之上，团队利用微机电加工技术，分别研制了具有控温合成、分离、纯化、浓缩和分析等不同功能的微流控芯片。随着研究的深入，课题组又将微流控芯片迭代成为涵盖微泵、微储液器、连接微管、微混合器、微分离纯化柱等的以微流控芯片反应器为主的合成系统。

“合成系统大大降低分子影像探针的生产成本和研发周期，形成了具有自主知识产权的新装置、新设备、新技术，易于在我国各医院和研究机构大规模推广和应用，有良好的产业化和市场需求。”潘建章说。

不仅如此，他们根据不同探针的合成反应需要，开发出具有不同微流控芯片的反应器。如此，通过自动控制的通道切换，就能把不同的试剂通入反应芯片。

“一旦芯片插入仪器，需要什么试剂，就像在饮料机上面选饮料，根据需求对接。这样一来，针对不同的分子影像探针需要，通过更换微流控芯片即可实现。”张宏说。每一个芯片就像一盘磁带，插上不同的磁带能够放出不同的歌曲。

张宏团队还通过系统化集成研究，构建了微流控合成仪主机控制系统，实现了全自动远程控制。只需要在电脑上选择配置方案，便可一键合成所需分子影像探针。

样机成功后，张宏说，下一步将优化PET分子影像探针的合成工艺，提高产品质量稳定性，进一步通过仪器部件标准化实现产业化。他还透露，目前已经有多家公司和投资方有合作意向。

而且，目前未见国际上有类似仪器研发的公开报道，这为自主知识产权的PET分子影像探针合成仪争取了很大的发展空间和机遇。