《癌细胞》

新型Menin-MLL抑制剂可治疗MLL重排型白血病

美国波士顿儿童医院Scott A. Armstrong团队合成出一个Menin-MLL的抑制剂，其能够在MLL重排白血病模型中诱导特异性染色质改变并根除疾病。12月9日出版的《癌细胞》发表了这项成果。

基于结构的设计，研究人员产生了有效的、高选择性的、可口服生物利用的小分子抑制剂VTP50469。带有MLL重排的细胞系对VTP50469有选择性的反应。VTP50469使Menin脱离了蛋白质复合物，并抑制了某些基因上MLL的染色质占位。MLL结合的丧失导致基因表达、分化和凋亡的改变。患有MLL重排（MLL-r）急性髓细胞性白血病或MLL-r急性淋巴细胞性白血病（ALL）的患者使用VTP50469治疗时，异种移植模型显示白血病负担显著降低。 治疗后多只植入了MLL-r ALL的小鼠保持无病状态超过1年。这些数据表明，该方法可快速转化为临床试验。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.11.001

《细胞—代谢》

癌症中氧化应激依赖于NEAA

美国纽约大学医学院Thales Papagiannakopoulos课题组研究发现，癌症中氧化应激反应的激活，产生对外源性非必需氨基酸（NEAAs）的药物依赖性。相关论文近日在线发表于《细胞—代谢》。

研究人员证明具有高抗氧化能力的癌症表现出对NEAAs的一般依赖性，该NEAA由Nrf2依赖性谷氨酸通过系统xc-（XCT）分泌驱动，这限制了NEAA合成所需的细胞内谷氨酸池。这种依赖性，在临床上可以通过饮食限制或单个NEAA酶消耗来靶向。重要的是，通过抑制谷氨酰胺酶来限制内源性谷氨酸水平可以使肿瘤敏感，而不会改变Keap1 / Nrf2途径对NEAAs饮食的限制。他们的发现确定了一种代谢策略，可以通过限制NEAA的外源来源，通过Nrf2抗氧化剂反应途径的遗传或药理学活化来靶向治疗癌症。

研究人员表示，代谢途径的重新布线是肿瘤发生的标志，因为癌细胞获得了新的营养依赖性以支持致癌性生长。具有KEAP1 / NRF2突变的肺腺癌的主要遗传亚型激活内源性氧化应激反应，需要进行大量的新陈代谢，以增强抗氧化剂的产生。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.11.012

《新英格兰医学杂志》

伤寒结合疫苗可有效降低尼泊尔儿童伤寒发病率

伤寒结合疫苗可有效降低尼泊尔儿童伤寒发病率，这一成果由英国丘吉尔医院Merryn Voysey研究组取得。该项研究成果近日发表在《新英格兰医学杂志》上。

伤寒沙门菌是中低收入国家儿童发热的主要原因。最近通过世界卫生组织资格预审的伤寒结合疫苗（TCV） 在人类挑战模型中被证明有效，但在伤寒流行地区的疗效仍有待观察。

研究组在尼泊尔拉利特布尔进行了一项临床3期、双盲、随机对照的试验，招募9个月至16岁的儿童，按1：1随机分组，其中10005名儿童接受TCV，10014名接受A群脑膜炎球菌结合疫苗（MenA，对照组）。

TCV组中有7名儿童经血液培养确诊为伤寒，发病率为每10万人年79例，对照组中有38名，发病率为每10万人年428例，疫苗效力为81.6%。接种6个月内共发生严重不良事件132例，其中TCV组61例，对照组71例，1例被认为与疫苗有关。

两组间不良事件发生率相似，TCV组有5.0%的儿童接种1周内出现发热，对照组为5.4%。在免疫原性亚组中，TCV组的血清转化率（Vi-lgG 接种28天后至少增加4倍）为99%，而对照组为2%。

总之，单剂量TCV具有免疫原性，可有效降低9个月至16岁儿童伤寒杆菌血症的发病率。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1905047

Ubrogepant可有效治疗偏头痛

Ubrogepant可有效治疗偏头痛，这一成果由美国梅奥医学中心David W. Dodick团队取得。近日这一研究成果发表于《新英格兰医学杂志》。

Ubrogepant是一种口服小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂，可用于治疗急性偏头痛。

研究组进行了一项随机试验，以评估Ubrogepant的疗效、安全性和副作用，共招募了1672名先兆型或无先兆偏头痛患者，按1：1：1随机分组，其中559名接受安慰剂治疗，556名接受50mg Ubrogepant治疗，557名接受100mg Ubrogepant治疗。

安慰剂组有11.8%的患者在2小时内疼痛消失，显著低于50mg Ubrogepant组（19.2%）和100mg Ubrogepant组（21.2%）。安慰剂组有27.8%的患者在2小时内摆脱了最烦人症状，显著少于50mg Ubrogepant组（38.6%）和100mg Ubrogepant组（37.7%）。

安慰剂组有12.8%的患者在首次或第二次给药48小时内出现不良事件，50mg Ubrogepant组和100mg Ubrogepant组分别有9.4%和16.3%。最常见的不良反应是恶心、嗜睡和口干，且在100mg Ubrogepant组中更常见。30天内发生的严重不良事件主要包括阑尾炎、自然流产、心包积液和癫痫发作，但在给药48小时内均未发生。

总之，服用Ubrogepant与安慰剂相比可显著减少2小时疼痛与最烦人的症状。但仍需进一步试验来确定Ubrogepant治疗急性偏头痛的持久性和安全性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813049

更多内容详见科学网小柯机器人频道：

http://paper.sciencenet.cn/AInews/