论文标题：Dysregulation of a specific immune-related network of genes biologically defines a subset of schizophrenia

期刊：Translational Psychiatry

作者：Svenja V. Trossbach, Laura Hecher et al.

发表时间：2019/05/31

DOI：10.1038/s41398-019-0486-6

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目前，精神分裂症的临床诊断仅仅依赖于临床访谈，并有可能包括各种各样的亚型。Translational Psychiatry 上的一项最新研究提出了一种创新性方法，从生物学的角度检测精神分裂症的亚型。在接下来的分享中，该研究的作者Carsten Korth向我们介绍了这项工作，并讨论了其在行为障碍诊断方面的意义。

由于精神分裂症难以准确诊断，临床上很难区分其亚型。在这项研究中，作者探索了一种新颖的方法，利用生物学技术来识别精神分裂症的亚型。

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现状

精神分裂症是一种慢性精神障碍，发病于青春期，并经常导致终生损害和永久性残疾。精神分裂症以症状广泛发散为特征，从幻觉到缺乏动力再到注意力缺失。这些疾病发展的不同进程表明精神分裂症的潜在生物学原因具有异质性。

问题

尽管经过数十年科学上的探索，精神分裂症仍缺乏客观的生物学诊断测试方法，其诊断仍然完全依赖于患者和临床精神科医生之间的主观临床访谈。

精神分裂症的诊断仍然完全依赖于患者和临床精神科医生之间的临床访谈。

这就产生了一个问题——当研究开始于从根本上来说是非生物学概念（主观临床诊断）时，如何去研究精神分裂症潜在的生物学机制？

分类方法进一步加剧了上述问题。目前，没有临床认可的精神分裂症亚型。因此，即使在一小部分精神分裂症患者中发现了一些重要的生物学发现，它们也将被稀释，因为它们被合并到该疾病的所有临床病例中。

但是，如果临床诊断标准过于宽泛而且在生物学上不够准确，那么我们该如何检测精神分裂症的亚型？

解决方案

最近发表在Translational Psychiatry上的一篇最新研究中，我们致力于分析由主观和客观的相互作用所产生的Catch-22。首先我们设计了一种能够表现出类似于精神分裂症患者症状（即大脑中某些细胞信号通路被破坏）的动物模型。

我们重点关注了一种称之为“精神分裂症紊乱1”（DISC1）的蛋白。DISC1是一种枢纽蛋白，对神经元发育和维持成人神经连接（突触）至关重要。我们通过基因改造设计了一个DISC1蛋白功能失调的大鼠模型。

通过采用反向翻译方法来识别动物模型中的相关生物标志物。

图片由作者提供

转基因大鼠表现出异常的行为、错误的神经元连接和神经递质失衡——所有症状都让人联想到类似精神分裂症的行为失常。

借助与精神分裂症患者具有相同的异常信号网络的动物模型，我们鉴定了模型中独特的血液标志物，这些相同的血液标志物有可能识别精神分裂症患者中类似的分子途径可能受到干扰的位置，从而使得我们有可能不依赖临床诊断而对患者进行分类。

通过研究差异基因表达的血细胞，我们在大鼠模型中鉴定出了此类血液标志物，并发现它们属于一个更大的、失调的免疫相关基因网络。当我们在两个独立的精神分裂症患者队列中测试含量最高的RGS1和CCL4标志物时，发现其在两个队列中同样减少。

借助于这两个代表失调的免疫网络的标志物，我们最终可以鉴定出一个代表25%的临床定义的精神分裂症患者子集，其特异性为97％。换句话说，通过使这种与免疫相关的基因网络失调，我们能够确定定义精神分裂症的一个子集。

下一步

这项研究对用于发现一种精神分裂症子集的动物模型和用于识别相应患者子集的血液测试进行了独特的匹配。我们确定的精神分裂症子集可能显示出与相应动物模型相似的生物学异常。如果这些异常一致，对动物模型的研究可能会带来针对这种特定精神分裂症子集患者有效的因果药物疗法的发展。这项研究阐明了一种创新的方法，通过反向翻译来识别精神疾病患者的子集，这可能为临床精神病学诊断文化的巨大变革打开大门。

摘要：

Currently, the clinical diagnosis of schizophrenia relies solely on self-reporting and clinical interview, and likely comprises heterogeneous biological subsets. Such subsets may be defined by an underlying biology leading to solid biomarkers. A transgenic rat model modestly overexpressing the full-length, non-mutant Disrupted-in-Schizophrenia 1 (DISC1) protein (tgDISC1 rat) was generated that defines such a subset, inspired by our previous identification of insoluble DISC1 protein in post mortem brains from patients with chronic mental illness. Besides specific phenotypes such as DISC1 protein pathology, abnormal dopamine homeostasis, and changes in neuroanatomy and behavior, this animal model also shows subtle disturbances in overarching signaling pathways relevant for schizophrenia. In a reverse-translational approach, assuming that both the animal model and a patient subset share common disturbed signaling pathways, we identified differentially expressed transcripts from peripheral blood mononuclear cells of tgDISC1 rats that revealed an interconnected set of dysregulated genes, led by decreased expression of regulator of G-protein signaling 1 (RGS1), chemokine (C–C) ligand 4 (CCL4), and other immune-related transcripts enriched in T-cell and macrophage signaling and converging in one module after weighted gene correlation network analysis. Testing expression of this gene network in two independent cohorts of patients with schizophrenia versus healthy controls (n = 16/50 and n = 54/45) demonstrated similar expression changes. The two top markers RGS1 and CCL4 defined a subset of 27% of patients with 97% specificity. Thus, analogous aberrant signaling pathways can be identified by a blood test in an animal model and a corresponding schizophrenia patient subset, suggesting that in this animal model tailored pharmacotherapies for this patient subset could be achieved.

（来源：科学网）