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从恶果累累的禁药到身份不明的抗肿瘤药物 |
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“反应停”悲喜六十年 |
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■本报记者 龙九尊
经一番改头换面，曾导致万余名畸形婴儿出生的沙利度胺（反应停）再度进入医疗市场。
不过这次，沙利度胺不再作为孕妇抗妊娠反应药物使用，而是用于多种癌症、炎症或与自身免疫相关的疾病中。
“沙利度胺致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一。”在慨叹这一灾难的同时，“973”项目首席科学家、第二军医大学上海长海医院院长孙颖浩近日在接受《中国科学报》采访时说，“事过境迁，随着科学的不断进步，现在也许到了重新评价沙利度胺的时候。”
自1962年前后沙利度胺被禁用后，一些心有不甘的科学家继续对其进行深入研究，却发现该药物在治疗肿瘤方面呈现出令人鼓舞的迹象。
海豹肢畸形事件
1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，即反应停。
后来，联邦德国药厂Chemie Grünenthal将其开发成抑制妊娠反应的药物。1957年10月，沙利度胺正式投放欧洲市场。
此后不到一年的时间，沙利度胺在欧洲、非洲、拉丁美洲、日本和澳大利亚等地成为“孕妇的理想选择”。
同时，一场巨大的悲剧也就此埋下伏笔。
1960年，人们发现，欧洲新生儿畸形比率异常升高。这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，因此被称为“海豹肢畸形儿”。
随后的毒理学研究让人惊讶，幕后凶手正是当年那个“万人迷”——沙利度胺。
1961年11月，Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上的所有沙利度胺。不久，其他国家也禁止了该药的销售。
不过此时，该药物已导致万余名畸形胎儿出生，这一事件被称为“反应停事件”。
或是抗肿瘤良药
然而，禁令并没有让沙利度胺就此消亡。科学家通过进一步研究发现，沙利度胺别有用处。
1998年，美国食品药品管理局（FDA）批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。2006年，FDA再次批准沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗药物。
在中国，沙利度胺也悄然登场。
记者查询国家食品药品监督管理局（SFDA）网站发现，2010年，SFDA分别给丹东医药创业有限责任公司、常州制药厂有限公司、江苏长征—欣凯制药有限公司共发放了5个沙利度胺的批准文号。
其中，常州制药厂的三张批文中，一张为原料药批文，另两张批文的适应症为“皮肤病治疗药，用于控制瘤型麻风反应症”，江苏长征—欣凯制药所获批文适应症与此相同。
不过，记者调查发现，常州制药厂生产的沙利度胺的适应症已悄然扩展到抗肿瘤方面，而且已在医院作为抗肿瘤药物使用。
丹东医药创业有限公司一位人士告诉记者，他们获得了原料药的批准文号，正准备做成抗癌药，但“还不清楚”什么时候能上市。
事实上，沙利度胺对于肿瘤的治疗效果早就引起了科学家的广泛关注。
“973”项目“前列腺癌的分子机制与干预”首席科学家孙颖浩最近发现了沙利度胺治疗前列腺癌的新机制。
孙颖浩发现，CUL4A为前列腺癌的致病基因，而抑制Cul4A可作为沙利度胺治疗激素非依赖性前列腺癌的新机制。
“Cul4A是沙利度胺的治疗靶标，CUL4A表达是预测沙利度胺治疗前列腺癌效果的第一个生物标志。”孙颖浩说。
根据科学家的研究，沙利度胺可能对多种肿瘤具有治疗效果。
4年前，还在读研究生的李琳对沙利度胺在抗肿瘤方面的研究进展进行梳理时发现，沙利度胺在辅助治疗晚期肾癌、非激素依赖性前列腺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌及肝癌等实体瘤方面得到了广泛认可。
李琳现在是上海一家医院的医生。她告诉记者，实际上，在国内，沙利度胺作为多发性骨髓癌的治疗用药已有十多年的历史。该药的生产商正是常州制药厂。
常州制药厂一位人士证实，沙利度胺用于抗肿瘤药已在医院使用很久，25毫克一瓶的售价为54.1元。
上海医药工业研究院肿瘤药理室研究员陈秀华回忆，2008年前后，她们曾帮常州制药厂就沙利度胺抗骨髓瘤的效果进行研究，小鼠实验结果很好，但后来没有继续跟进。
涉及超适应症使用
不过，常州制药厂2010年所获的沙利度胺三个批文中，适应症并没有涉及抗肿瘤。
对此，上述常州制药厂人士的解释是“适应症还未改过来”。
一位要求匿名的专家对此表示，一个药物要增加新的适应症，有一套专门的文件和表格，必须经过SFDA严格的审批，不可能如此随意。
他说：“一个获批的药如果要增加适应症，需要先去报批，再根据报批情况来决定做Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床实验。然后，安全性和有效性的数据出来之后才能报批。”
李琳告诉记者，常州制药厂的沙利度胺没在适应症上加上“抗肿瘤”，因此没有写进药典，只是用于骨髓瘤的辅助治疗。
由于该药物曾引发一场巨大的悲剧，医生们在用药时也小心翼翼。
李琳说，医生在用这个药时，都会嘱咐患者在未来一段时间内不能要小孩，否则小孩可能是畸形婴儿。
但上述专家担心，如果某环节出错，将难以避免上世纪60年代的药物悲剧再现。
实际上，药物超适应症使用现象并不少见，因为这是药企扩大销售额的常用做法。
2011年，就有媒体爆出，诺华公司的“格列卫”自2003年经SFDA批准上市以来，其适应症从最开始的两项扩展到四项。
《中国科学报》 (2012-05-16 A4 综合)
