论文标题：ING5 inhibits aerobic glycolysis of lung cancer cells by promoting TIE1-mediated phosphorylation of pyruvate dehydrogenase kinase 1 at Y163

期刊：Frontiers of Medicine

作者：Haihua Zhang, Xinli Liu, Junqiang Li, Jin Meng, Wan Huang, Xuan Su, Xutao Zhang, Guizhou Gao, Xiaodong Wang, Haichuan Su, Feng Zhang, Tao Zhang 

发表时间：26 Jul 2024

DOI：10.1007/s11684-024-1057-7

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导 读

第四军医大学唐都医院张涛、苏海川及药学院张峰等在Frontiers of Medicine发表研究论文《ING5通过促进TIE1介导的丙酮酸脱氢酶激酶1第163位酪氨酸磷酸化，抑制肺癌细胞的有氧糖酵解》（ING5 inhibits aerobic glycolysis of lung cancer cells by promoting TIE1-mediated phosphorylation of pyruvate dehydrogenase kinase 1 at Y163）。本研究表明，生长抑制因子5（ING5）通过上调酪氨酸激酶TIE1促进丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的Y163位点磷酸化，此磷酸化负调控PDK1活性并激活丙酮酸脱氢酶E1亚基α1（PDHA1），从而逆转肺癌细胞的Warburg效应，抑制其增殖、侵袭及转移。

肺癌是全球范围内导致癌症相关死亡的首要原因，转移是其高死亡率的核心因素。肿瘤代谢重编程作为癌症的关键特征之一，其中Warburg效应尤为突出——即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍优先通过糖酵解获取能量，而非高效的氧化磷酸化。丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）是调控这一代谢转换的关键酶，它通过磷酸化丙酮酸脱氢酶E1亚基α1（PDHA1）抑制其活性，阻止丙酮酸进入线粒体进行氧化磷酸化，从而促进糖酵解。此前研究表明，生长抑制因子5（ING5）作为肿瘤抑制因子家族成员，能抑制肺癌细胞的侵袭和上皮间质转化（EMT），但它是否参与肺癌细胞的代谢重编程及具体机制仍有待探索。

第四军医大学唐都医院张涛、苏海川及药学院张峰等系统探讨了生长抑制因子5对肺癌细胞代谢重编程的调控机制。研究通过多种实验技术，从分子、细胞到动物水平，揭示了生长抑制因子5通过调控丙酮酸脱氢酶激酶1的磷酸化状态逆转Warburg效应并抑制肺癌进展的通路。

研究团队首先对生长抑制因子5过表达的A549肺癌细胞进行定量磷酸化蛋白质组学分析，鉴定到3647个磷酸化位点，其中丙酮酸脱氢酶激酶1的Y163位点磷酸化水平上调13.847倍（图1）。为验证这一位点的临床意义，他们分析了98例肺腺癌患者的组织样本，发现肿瘤组织中磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1 Y163的水平显著低于癌旁组织，且低表达与患者不良预后相关（图2）。

图1 ING5过表达后的磷酸化蛋白质组定量分析

图2 Y163是PDK1中一个新的磷酸化位点，由ING5过表达上调，且与肺癌患者的良好预后呈正相关

为探究磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1 Y163的功能，研究团队开展了一系列细胞实验。结果显示，生长抑制因子5过表达能显著促进丙酮酸脱氢酶激酶1 Y163的磷酸化，进而导致丙酮酸脱氢酶E1亚基α1的去磷酸化激活，增加细胞氧消耗和氧化磷酸化水平，同时降低乳酸生成和糖酵解活性（图3）。相反，当丙酮酸脱氢酶激酶1的Y163位点突变为苯丙氨酸（模拟去磷酸化状态）时，生长抑制因子5对代谢的调控作用被完全逆转：丙酮酸脱氢酶E1亚基α1磷酸化水平升高，氧化磷酸化减弱，糖酵解增强。此外，该突变还削弱了生长抑制因子5对肺癌细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭的抑制效果，并逆转其对上皮间质转化的调控——上皮标志物E-钙黏蛋白表达降低，间质标志物N-钙黏蛋白表达升高。

图3 Y163磷酸化负调控PDK1激酶活性，且是ING5逆转Warburg效应所必需的

在动物实验中，研究团队构建了裸鼠皮下移植瘤模型，发现生长抑制因子5过表达的肿瘤体积显著小于对照组，而丙酮酸脱氢酶激酶1 Y163F突变则恢复了肿瘤生长速度。生存分析显示，接种生长抑制因子5过表达细胞的裸鼠生存期更长，Y163F突变组生存期明显缩短。尾静脉注射模型结果显示，生长抑制因子5过表达组肺转移灶数量显著减少，Y163F突变组转移灶数量与对照组无显著差异（图4）。

图4 PDK1 Y163磷酸化是ING5抑制肺癌细胞体外和体内侵袭性所必需的

为揭示生长抑制因子5调控丙酮酸脱氢酶激酶1 Y163磷酸化的上游机制，研究团队通过酪氨酸激酶siRNA文库筛选发现，生长抑制因子5能上调酪氨酸激酶TIE1的表达（图5）。体外激酶实验证实，TIE1可直接磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1的Y163位点；敲低TIE1则显著降低了该位点的磷酸化水平，并逆转生长抑制因子5对肺癌细胞侵袭的抑制作用（图6）。免疫荧光和透射电镜结果显示，TIE1主要定位于细胞质和线粒体，为其与丙酮酸脱氢酶激酶1的相互作用提供了空间基础。

图5 TIE1被鉴定为ING5上调的抗肿瘤酪氨酸蛋白激酶（TPK）

图6 TIE1直接在Y163位点磷酸化PDK1，这一过程由ING5促进

本研究揭示了生长抑制因子5通过上调TIE1促进丙酮酸脱氢酶激酶1 Y163位点磷酸化，进而抑制丙酮酸脱氢酶激酶1活性、激活丙酮酸脱氢酶E1亚基α1、逆转Warburg效应的分子机制。这一发现丰富了肺癌代谢重编程的调控网络，为肺癌治疗提供了潜在靶点——通过靶向生长抑制因子5-TIE1-丙酮酸脱氢酶激酶1 Y163通路，有望逆转肿瘤细胞异常代谢，抑制其增殖和转移。此外，磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1 Y163作为潜在预后标志物，也为肺癌患者临床评估提供了新的参考指标。

原文信息

标题

ING5 inhibits aerobic glycolysis of lung cancer cells by promoting TIE1-mediated phosphorylation of pyruvate dehydrogenase kinase 1 at Y163

作者

Haihua Zhang¹, Xinli Liu², Junqiang Li³, Jin Meng⁴, Wan Huang⁵, Xuan Su¹, Xutao Zhang⁶, Guizhou Gao¹, Xiaodong Wang¹, Haichuan Su³, Feng Zhang², Tao Zhang¹

机构

1. Department of Thoracic Surgery, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

2. Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

3. Department of Oncology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

4. Department of Pharmacy, the Medical Security Centre, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100091, China

5. National Translational Science Center for Molecular Medicine and Department of Cell Biology, Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

6. Aerospace Clinical Medical Center, School of Aerospace Medicine, Fourth Military Medical University, Xi’an 710038, China

通讯作者

Haichuan Su, Feng Zhang, Tao Zhang

引用这篇文章

Haihua Zhang, Xinli Liu, Junqiang Li, Jin Meng, Wan Huang, Xuan Su, Xutao Zhang, Guizhou Gao, Xiaodong Wang, Haichuan Su, Feng Zhang, Tao Zhang. ING5 inhibits aerobic glycolysis of lung cancer cells by promoting TIE1-mediated phosphorylation of pyruvate dehydrogenase kinase 1 at Y163. Front. Med., 2024, 18(5): 878-895

https://doi.org/10.1007/s11684-024-1057-7

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-024-1057-7

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-024-1057-7

感谢作者对Frontiers of Medicine/MedScience的信任和支持。

期刊简介

Frontiers of Medicine（2026年起更名为MedScience)是中国工程院院刊，由教育部主管，高等教育出版社、中国工程院与上海交通大学医学院附属瑞金医院共同主办。期刊聚焦医学前沿领域的学术进展，关注国际研究热点与中国优秀研究成果，主编为陈赛娟院士、张伯礼院士和王小凡院士。主要报道领域涵盖临床医学、基础医学、转化医学、流行病学、公共卫生、中医药学和人工智能医学等，刊载文章类型包括Research Article、Review、Perspective、Editorial、Case Report、Comment、Letter等。

期刊已被SCI、PubMed、Scopus、中国科技核心期刊、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、第三批临床医学领域高质量科技期刊分级目录T1级、化学文摘数据库（CAS）等权威数据库收录，在2025中国科学院文献情报中心期刊分区表医学大类中位列二区。

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