论文标题：Therapeutic Role of Heterocyclic Compounds in Neurodegenerative Diseases: Insights from Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases

论文链接：https://www.mdpi.com/2035-8377/17/2/26

期刊名：Neurology International

期刊主页： https://www.mdpi.com/journal/neurolint

阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病，其核心病理包括蛋白质错误折叠与聚集（Aβ、tau、α-突触核蛋白）、神经炎症、氧化应激以及线粒体功能障碍等。尽管目前已有多种临床获批药物，但仍缺乏有效的保护性药物。鉴于全球神经退行性疾病患者人数不断增加，开发新型高效生物活性化合物已成为当务之急。来自韩国岭南大学生命科学系的 Nidhi Puranik博士等人发表在Neurology International期刊的综述系统梳理了 AD/PD 的主要治疗靶点，并重点讨论了含氮、含硫和含氧等多类杂环化合物在体外酶抑制、抗氧化、抗蛋白聚集以及神经保护方面的研究进展。

AD与PD的病理与治疗靶点

阿尔茨海默病（AD）以Aβ斑块和高磷酸化tau神经原纤维缠结为主要病理特征，伴随突触丧失和认知功能下降；帕金森病（PD）则以黑质多巴胺能神经元丧失及α-突触核蛋白形成的路易小体为特征，表现为运动及非运动症状。两病在氧化应激、线粒体损伤、神经炎症和Ca²⁺稳态失衡等方面具有高度共性，因此形成了一系列共享治疗靶点：包括AChE/BChE、MAO-A/B、COMT、碳酸酐酶（CA）、BACE1、糖原合成酶激酶-3、NMDA受体、腺苷A₂A受体等。

图1. 阿尔茨海默病和帕金森病的致病因素。

杂环化合物在AD和PD中的治疗潜力

文章系统论述了杂环化合物在 AD 和 PD 管理中的核心作用。统计显示，超过 85% 的生理活性化合物为杂环或含杂环结构，其中含氮杂环尤为常见，约75%的FDA批准药物含氮杂环片段。杂环按杂原子可分为含氮、含硫和含氧三大类，其环结构中氧、氮、硫是最主要的构成元素，并广泛存在于维生素、核酸、药物、抗生素和农药等生物相关分子中。多环“笼形”杂环（如金刚烷和五环十一烷衍生物）通过改善母体药物的药代与药效学特性，被用于多种神经退行性疾病，包括AD、PD、亨廷顿病和中风等。

在治疗机制方面，含氮杂环（如喹唑啉、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吲哚、苯并咪唑等）可作为COMT抑制剂、MAO抑制剂和选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，表现为抗抑郁、抗精神病和神经保护作用，并在AD/PD模型中显著抑制胆碱酯酶、MAO-B、COMT 等靶点，减轻氧化应激和蛋白聚集。含硫杂环（如噻唑、稠合噻吩、苯噻嗪及噻二氮卓等）因固有抗氧化潜力，被用于抑制tau聚集、阻断细胞质钙内流、防止线粒体氧化损伤，并在AD相关研究中进入临床试验阶段。含氧杂环（如恶唑、香豆素及黄酮–恶二唑杂合物）则在AChE/BChE抑制、抗炎与抗氧化方面表现突出，可提高PD模型小鼠的血清多巴胺水平并改善行为与运动障碍。

杂环化合物通过多靶点机制（酶抑制、抗氧化、抗蛋白聚集、调节钙稳态与线粒体功能）在AD和PD管理中具有重要治疗潜力，并构成多靶点导向配体和临床候选药物设计的关键结构基础。

当前挑战与未来展望

AD与PD共享一系列病理通路与酶靶点，单一靶点策略难以根本改变疾病进程；以含氮、含硫、含氧等杂环为核心的多靶点导向配体，能够在胆碱酯酶、单胺代谢酶、蛋白聚集、氧化应激和钙稳态等多个环节同时干预，显示出更符合复杂病理的药理特征。体外数据与动物模型研究证明，多类杂环化合物具备酶抑制、抗氧化、抗蛋白聚集及神经保护作用，部分结构已推进至AD/PD的II–III期临床试验。

当前主要挑战包括：新化学实体的发现与优化成本高、周期长；传统“试错式”开发效率有限；临床转化中安全性与长期疗效验证仍存在不确定性。为应对这些问题，作者强调计算药剂学的重要性——通过分子对接、分子动力学和ADMET建模，可在早期快速筛选和优化杂环先导化合物，提高候选药物的成功率。

总体来看，以杂环为核心的多靶点小分子，结合计算设计与系统药理学，有望在未来为阿尔茨海默病和帕金森病提供更有效的疾病修饰性治疗，而不仅局限于对症缓解。这一方向代表了神经退行性疾病药物开发的重要发展趋势。

期刊介绍

Neurology International (ISSN: 2035-8377) 是一个专注于神经病学及神经科学研究的国际性开放获取期刊，由来自日本东京药科大学的Junji Yamauchi教授担任主编。期刊主要发表在神经病学各个方面中多基础科学领域的最新研究成果，包括但不限于中风、阿尔茨海默病、癫痫、帕金森病、多发性硬化症和其他大脑和神经系统疾病的诊断和治疗。目前，期刊已被Scopus、ESCI、Pubmed, PMC等重要数据库收录。

主编：Prof. Dr. Junji Yamauchi

1. Laboratory of Molecular Neurology, Tokyo University of Pharmacy and Life Sciences, Tokyo, Japan

2. Department of Pharmacology, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo, Japan

2025 Impact Factor: 3.3

2025 CiteScore: 4.3

Time to First Decision: 21.8 Days

Acceptance to Publication: 3.7 Days