论文标题：SMAD2/3-SMYD2 and developmental transcription factors cooperate with cell-cycle inhibitors to guide tissue formation

期刊：Protein & Cell

作者：Stefania Militi, Reshma Nibhani, Martin Pook, Siim Pauklin

发表时间：15 Apr 2025

DOI： 10.1093/procel/pwae031

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牛津大学Siim Pauklin团队在Protein & Cell杂志在线发表了题为“SMAD2/3-SMYD2 and developmental transcription factors cooperate with cell-cycle inhibitors to guide tissue formation”的研究论文。该研究探讨了人类多能干细胞（hPSC）从自我更新到分化转变的分子机制。

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研究的关键发现包括：

1. 分化过程中的CDKI调控：hPSC多能状态下CDKI几乎不存在，但在分化为胚层时高度诱导。内胚层分化特点是G1期显著延长，p15、p18和p57等CDKI表达升高。这些抑制剂在谱系标志物出现前即被诱导，表明其在启动分化中的关键作用。

2. 多能性与分化的表观遗传调控：筛选表观遗传调控因子发现EZH2和SMYD2是关键因子。EZH2抑制可减少多能性标志物，促进分化；SMYD2抑制则阻断CDKI和内胚层标志物诱导。染色质免疫沉淀分析显示，EZH2在多能细胞中对CDKI位点建立抑制性标记（H3K27me3），而SMYD2在分化期间沉积激活性标记（H3K4me3）。

3. SMAD2/3在维持和转换细胞状态中的作用：在hPSC多能状态下，SMAD2/3与OCT4、NANOG、EZH2和SNON相互作用，通过染色质调控抑制CDKI表达。分化期间，SMAD2/3转而与EOMES和SMYD2结合，导致CDKI激活，促进内胚层形成。这一动态转换对从自我更新到谱系特化的进展至关重要。

4. CDKI的谱系特异性功能：功能研究表明CDKI在谱系决定中的重要性。p15、p18和p57敲低损害内胚层和中胚层分化，但增强神经外胚层命运。相反，p21敲低促进内胚层分化，同时抑制神经外胚层和中胚层形成。

本研究阐明了hPSC中CDKI表达如何将细胞周期控制与分化联系起来。SMAD2/3与特定环境下的伙伴（OCT4-NANOG或EOMES-SMYD2）合作，动态调控CDKI位点。这些发现为组织形成的自主调控回路提供了见解，为再生医学和疾病建模提供了潜在策略。

图示：在自我更新的hPSC（人类多能干细胞）中，TGFβ/ACTIVIN-SMAD2/3-EZH2与OCT4和NANOG协同作用，使CDKI（细胞周期依赖性激酶抑制剂）维持于表观遗传上的静息状态，以便快速激活。在内胚层分化启动时，SMAD2/3转而与SMYD2和EOMES结合，诱导CDKI表达，通过抑制CDK（细胞周期依赖性激酶）来指导组织形成。

本研究探讨了人类多能干细胞（hPSC）从自我更新到分化转变的分子机制。研究发现，这一过程由细胞周期依赖性激酶抑制剂（CDKI）与涉及SMAD2/3、SMYD2和发育调节因子（如EOMES）的转录复合物之间的相互作用共同调控。研究结果揭示了细胞命运决定与细胞周期动力学的联系，并为治疗性细胞生产提供了潜在应用。