论文标题：Insights into optimizing exosome therapies for acute skin wound healing and other tissue repair

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Tianjing Sun, Mo Li, Qi Liu, Anyong Yu, Kun Cheng, Jianxing Ma, Sean Murphy, Patrick Michael McNutt, Yuanyuan Zhang

发表时间：15 Apr 2024

DOI：10.1007/s11684-023-1031-9

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导 读

美国维克森林再生医学研究所Yuanyuan Zhang、遵义医科大学附属医院刘琪和喻安永等在Frontiers of Medicine发表综述《外泌体疗法在急性皮肤伤口愈合及其他组织修复中的优化思路》（Insights into optimizing exosome therapies for acute skin wound healing and other tissue repair）。本文综述了外泌体的生物学及其在急性皮肤伤口愈合和其他组织修复中的潜在应用，强调通过优化外泌体的分离、表征、工程化及给药方案等，开发更有效安全的外泌体疗法。

急性皮肤伤口通常由手术、创伤、浅表烧伤或擦伤引起，可能导致感染、愈合延迟、瘢痕形成等并发症，不仅消耗大量医疗资源，还可能影响患者的心理健康，已成为全球公共卫生关注的重要问题。目前，皮肤损伤修复的传统方法包括细胞疗法和组织工程皮肤。细胞疗法通过干细胞分化为皮肤细胞、内皮细胞等促进再生，但存在免疫排斥、干细胞异常分化形成肿瘤等风险，且培养过程耗时昂贵；组织工程皮肤虽能提供支架支持，但细胞外基质（ECM）在培养中可能发生表型和功能改变。在此背景下，外泌体疗法作为一种新型治疗策略逐渐受到关注。外泌体是干细胞等多种细胞分泌的纳米级细胞外囊泡，通过细胞间通讯调控组织修复，且能避免干细胞疗法的潜在风险。然而，外泌体疗法的临床应用仍面临分离纯化效率低、产量有限、体内分布不均等挑战，亟需优化关键技术以推动其转化应用。

美国维克森林再生医学研究所Yuanyuan Zhang、遵义医科大学附属医院刘琪和喻安永等全面梳理了外泌体生物学特性、在急性皮肤伤口愈合及其他组织修复中的潜在应用，对比了外泌体与干细胞疗法的优劣，并提出从外泌体分离、表征、工程化到给药方案的多维度优化路径，为外泌体疗法的临床转化提供了参考。

急性皮肤损伤后，伤口愈合过程分为止血、炎症、增殖和重塑四个重叠阶段，每个阶段均伴随特定的病理生理变化（图1）。止血期，血小板聚集并释放细胞因子和生长因子以促进凝血；炎症期，中性粒细胞、单核细胞等清除坏死组织和病原体；增殖期，成纤维细胞合成胶原、内皮细胞形成新血管；重塑期，胶原纤维重组以增强组织强度。外泌体作为细胞间通讯的关键介质，在各阶段均发挥调控作用：血小板来源外泌体通过高表达凝血因子加速止血，并释放血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等促进血管生成；炎症期，外泌体可调节巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的释放；增殖期，间充质干细胞外泌体通过激活AKT、ERK等信号通路，促进成纤维细胞的增殖迁移、内皮细胞的血管化及上皮细胞的再上皮化；重塑期，外泌体通过下调基质金属蛋白酶3（MMP3）抑制胶原降解，同时促进Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成，减少瘢痕的形成（图2）。

图1 皮肤伤口愈合不同阶段的病理生理变化

图2 外泌体疗法治疗急性皮肤伤口的机制

与传统干细胞疗法相比，外泌体疗法具有独特优势：无需培养活细胞，避免了干细胞分化异常或免疫排斥风险，且伦理争议小、储存运输便利；但也存在半衰期短、需多次给药、严重组织损伤时再生能力有限等不足。为提升外泌体疗法的疗效，研究提出需从多方面进行优化。在产量优化方面，干细胞来源的外泌体（如脂肪、骨髓间充质干细胞外泌体）因富含生长因子更具优势，通过无血清培养、缺氧预处理可提高产量；分离纯化技术中，尺寸排阻色谱（SEC）、非对称流场流分离（AF4）等方法能提升纯度，但需平衡设备要求与规模化生产的需求（图3）。质量优化可通过工程化修饰实现：表面修饰抗体或肽段可增强靶向性，基因工程改造供体细胞可增加外泌体中血管内皮生长因子、转化生长因子-β（TGF-β）等功能分子的负载，水凝胶结合外泌体则能实现局部缓释（图4）。给药方案需根据伤口类型调整，局部注射和外用给药可直接作用于损伤部位，系统注射则适用于全身调控，而给药频率和间隔需结合外泌体半衰期以维持疗效。

图3 急性皮肤伤口愈合中外泌体产量和疗法的优化，包括外泌体来源、培养条件、储存条件、分离、基因工程的优化，以及外泌体的最佳剂量、时机、频率和给药方案

图4 用于皮肤伤口愈合的工程化外泌体，包括表面工程、基因工程、预处理和负载

本文阐明了外泌体在急性皮肤伤口愈合中的作用机制，提出了从基础研究到临床应用的优化框架。外泌体疗法凭借低免疫原性、高生物活性等特点，为干细胞疗法提供了有前景的替代策略，不仅适用于皮肤伤口，还为癌症、缺血性疾病、炎症相关疾病的治疗提供了研究方向。未来需进一步标准化外泌体的分离、表征和质量控制流程，明确不同伤口类型的最佳给药剂量与时机，以推动外泌体疗法的临床应用。

原文信息

标题

Insights into optimizing exosome therapies for acute skin wound healing and other tissue repair

作者

Tianjing Sun¹, Mo Li¹, Qi Liu², Anyong Yu¹, Kun Cheng³, Jianxing Ma⁴, Sean Murphy⁵, Patrick Michael McNutt⁵, Yuanyuan Zhang⁵

机构

1. Department of Emergency, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563003, China

2. Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi 563003, China

3. Division of Pharmacology and Pharmaceutical Sciences, School of Pharmacy, University of Missouri-Kansas City, Kansas City, MO 64108, USA

4. Department of Biochemistry, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA

5. Wake Forest Institute of Regenerative Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC 27109, USA

通讯作者

Qi Liu, Anyong Yu, Yuanyuan Zhang

引用这篇文章

Tianjing Sun, Mo Li, Qi Liu, Anyong Yu, Kun Cheng, Jianxing Ma, Sean Murphy, Patrick Michael McNutt, Yuanyuan Zhang. Insights into optimizing exosome therapies for acute skin wound healing and other tissue repair. Front. Med., 2024, 18(2): 258?284 https://doi.org/10.1007/s11684-023-1031-9

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1031-9

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-023-1031-9

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