|
|
|
|
|
FMD | 精彩荐读：肝癌进展中肿瘤微环境内癌症干细胞与免疫细胞的相互作用 |
|
|
论文标题：Cancer stem cell-immune cell crosstalk in the tumor microenvironment for liver cancer progression
期刊： Frontiers of Medicine
作者：Yue Ma, Hongwei Lv, Fuxue Xing, Wei Xiang, Zixin Wu,Qiyu Feng, Hongyang Wang, Wen Yang
发表时间：15 Jun 2024
DOI： 10.1007/s11684-023-1049-z
微信链接：点击此处阅读微信文章
导 读
中国科学技术大学生命科学与医学部杨文和王红阳等在Frontiers of Medicine发表综述《肝癌进展中肿瘤微环境内癌症干细胞与免疫细胞的相互作用》（Cancer stem cell-immune cell crosstalk in the tumor microenvironment for liver cancer progression）。本文阐述了肝癌干细胞的特征及其肿瘤微环境，重点探讨肝癌干细胞与免疫细胞的双向相互作用机制，并讨论了靶向肝癌干细胞的免疫治疗在肝癌治疗中的潜在应用。
肝癌是全球第六大常见的恶性肿瘤，其中肝细胞癌占比最高。目前已有激酶抑制剂、抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂等分子靶向药物用于治疗，但患者获益有限。既往研究发现，肿瘤的恶性表型与癌症干细胞的存在密切相关，肝癌中存在一群具有干细胞特性的亚群，即肝癌干细胞，它们被认为是肿瘤发生、转移、治疗耐药及复发的关键驱动因素。肿瘤微环境的改变会促进肿瘤细胞异质性，而肝癌干细胞所处的微环境不仅对维持其干性特征、保护其免受免疫系统攻击至关重要，还与其转移潜能密切相关。肝癌干细胞与免疫细胞在肿瘤微环境中的具体相互作用机制，以及如何通过调控这一过程改善免疫治疗效果，是当前研究的重点。
中国科学技术大学生命科学与医学部杨文和王红阳等通过一项综述研究系统总结了肝癌干细胞的特征、肿瘤微环境对其干性的影响，重点阐述了肝癌干细胞与免疫细胞之间的双向调控机制，并探讨了靶向肝癌干细胞的免疫治疗策略在肝癌治疗中的潜在应用。
肝癌干细胞的起源尚未完全明确，可能来源于肝干/祖细胞、成熟肝细胞去分化或非干细胞的重编程。慢性肝病引发的反复炎症和肝细胞再生会导致基因和表观遗传改变，促进肝癌干细胞的形成。这些细胞通过表达不同表面标志物体现异质性，已发现的标志物包括CD133、CD90、CD44、上皮细胞黏附分子、CD13等，其中CD133通过调控神经降压素、白细胞介素-8等维持干细胞特性，CD44则通过调节转化生长因子-β诱导的上皮-间质转化及氧化还原状态维持干性。
肝癌干细胞的肿瘤微环境由多种成分构成，包括肿瘤实质细胞（含非干细胞癌细胞和肝癌干细胞）、基质细胞、免疫细胞、细胞因子、细胞外囊泡、细胞外基质，以及氧气和营养物质等（图1）。基质细胞中，癌症相关成纤维细胞通过激活NOTCH3信号或分泌白细胞介素-6，调控肝癌干细胞的自我更新和干性特征；内皮细胞则通过与肝癌干细胞的相互作用促进血管生成和转移。免疫细胞作为微环境的关键组成部分，与肝癌干细胞的相互作用既涉及免疫逃逸，也是肿瘤生长和转移的重要环节。
图1 肝癌干细胞的肿瘤微环境
免疫细胞在肝癌干细胞微环境中发挥双重作用，既包括促肿瘤免疫细胞，也包括抗肿瘤免疫细胞。促肿瘤免疫细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关中性粒细胞和髓系抑制性细胞。肿瘤相关巨噬细胞通常表现为M2表型，通过分泌白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β1等细胞因子，激活信号转导与转录激活因子3、Wnt/β-连环蛋白等通路，诱导肝癌干细胞的上皮-间质转化和干性特征（图2）。反过来，肝癌干细胞通过分泌白细胞介素-8、白细胞介素-10等趋化因子招募巨噬细胞，并通过激活核因子-κB通路促进其向M2型极化，形成“巨噬细胞-肝癌干细胞”的促癌循环。肿瘤相关中性粒细胞则通过分泌骨形态发生蛋白2和转化生长因子-β2，驱动肝癌干细胞扩增，而肝癌干细胞又能产生趋化因子CXCL5进一步招募中性粒细胞，形成正反馈调节。髓系抑制性细胞通过分泌免疫抑制性细胞因子，抑制效应T细胞功能，同时肝癌干细胞可通过分泌血管内皮生长因子招募髓系抑制性细胞，加剧免疫抑制微环境。
图2 肝癌干细胞与促肿瘤免疫细胞的相互作用
抗肿瘤免疫细胞主要包括T淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞。T淋巴细胞是免疫监视的核心，肝癌干细胞却能通过多种机制抑制其功能：例如，CD44+肝癌干细胞通过转化生长因子-β信号下调miR-34a，促进趋化因子CCL22分泌，招募调节性T细胞；肝癌干细胞表面高表达程序性死亡配体1，与T细胞表面的程序性死亡蛋白1结合，逃避免疫攻击（图3）。自然杀伤细胞可直接识别并杀伤癌细胞，但肝癌干细胞通过下调主要组织相容性复合体I类链相关分子A、上调人类白细胞抗原-E等方式，降低自然杀伤细胞的细胞毒性。树突状细胞能诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫，但肝癌干细胞可通过改变树突状细胞表型、减少其招募，削弱免疫激活。
图3 肝癌干细胞与抗肿瘤免疫细胞的相互作用
基于肝癌干细胞与免疫细胞的相互作用机制，本文探讨了多种靶向肝癌干细胞的免疫治疗策略。抗体疗法方面，针对上皮细胞黏附分子的双特异性T细胞衔接器能有效清除肝癌干细胞；抗CD47抗体可阻断肝癌异种移植模型中的肿瘤发展。嵌合抗原受体T细胞疗法中，靶向CD133、DLK1的CAR-T细胞在临床前模型和早期临床试验中显示出抗肿瘤活性。树突状细胞疫苗则通过加载肝癌干细胞特异性抗原，激活细胞毒性T细胞反应，为清除肝癌干细胞提供思路。
本综述系统揭示了肝癌干细胞与免疫细胞在肿瘤微环境中的复杂调控网络，深化了对肝癌进展机制的理解，为开发新的治疗方案提供了框架。通过靶向肝癌干细胞与免疫细胞的相互作用，有望打破肿瘤免疫耐受，提高现有免疫治疗的疗效。
原文信息
标题
Cancer stem cell-immune cell crosstalk in the tumor microenvironment for liver cancer progression
作者
Yue Ma1,2, Hongwei Lv1,2,3, Fuxue Xing1,2, Wei Xiang1,2, Zixin Wu1,2, Qiyu Feng1,2, Hongyang Wang1,2,3,4,5, Wen Yang1,2,3,4,5
机构
1. Cancer Research Center, First Affiliated Hospital of USTC, Division of Life Sciences and Medicine, University of Science and Technology of China, Hefei 230027, China
2. National Center for Liver Cancer, Naval Medical University (Second Military Medical University), Shanghai 201805, China
3. International Co-operation Laboratory on Signal Transduction, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Naval Medical University (Second Military Medical University), Shanghai 200438, China
4. Shanghai Key Laboratory of Hepato-biliary Tumor Biology, Shanghai 200438, China
5. Key Laboratory of Signaling Regulation and Targeting Therapy of Liver Cancer, Ministry of Education, Shanghai 200438, China
通讯作者
Hongyang Wang, Wen Yang
引用这篇文章
Yue Ma, Hongwei Lv, Fuxue Xing, Wei Xiang, Zixin Wu, Qiyu Feng, Hongyang Wang, Wen Yang. Cancer stem cell-immune cell crosstalk in the tumor microenvironment for liver cancer progression. Front. Med., 2024, 18(3): 430-445 https://doi.org/10.1007/s11684-023-1049-z
https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-023-1049-z
https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-023-1049-z
《前沿》系列英文学术期刊
由教育部主管、高等教育出版社主办的《前沿》（Frontiers）系列英文学术期刊，于2006年正式创刊，以网络版和印刷版向全球发行。系列期刊包括基础科学、生命科学、工程技术和人文社会科学四个主题，是我国覆盖学科最广泛的英文学术期刊群，其中12种被SCI收录，其他也被A&HCI、Ei、MEDLINE或相应学科国际权威检索系统收录，具有一定的国际学术影响力。系列期刊采用在线优先出版方式，保证文章以最快速度发表。
中国学术前沿期刊网
http://journal.hep.com.cn
特别声明：本文转载仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性；如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用，须保留本网站注明的“来源”，并自负版权等法律责任；作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜，请与我们接洽。
