作者:赵达等 来源:《自然-合成》 发布时间:2025/1/27 19:10:07
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科学家报道仿生协同催化氢解助力后期氘化和氚化

 

2025年1月22日,中国科学院大学化学科学学院赵达副教授课题组在Nature Synthesis期刊上发表一篇题为“Late-stage deuteration and tritiation through bioinspired cooperative hydrogenolysis”的研究成果。

该成果报道了一种新型的仿生协同催化氢解策略,成功实现了未活化有机卤化物的高选择性氘化和氚化。这一成果不仅为有机合成领域提供了新的思路,也为药物研发中的同位素标记技术带来了突破性进展。

论文通讯作者是赵达副教授,第一作者是张蓓蓓博士。

氢解反应是一种基础且应用广泛的化学反应。传统的氢解方法通常依赖于高温高压下的非均相催化,进而使反应的选择性受限。近年来,均相催化因其在更温和条件下实现更高的选择性而备受关注。然而,对于碳-卤键的氢解,尤其是对于广泛存在的烷基氯化物的氢解,建立一个通用的均相催化方法仍是一个未解决的挑战。

氚标记是氢解反应的一个重要应用,主要用于药物研发中的放射性标记,但由于技术限制,氚解反应大多局限于芳香族化合物,对于更丰富的烷基氯化物底物的研究相对较少。因此,开发一种能够高效实现烷基氯化物氚标记的方法具有重要意义。

过渡金属催化剂在催化加氢与交叉偶联反应中发挥着关键的作用,然而,在有机卤化物和氢气共存体系中,单个过渡金属催化剂要实现两次连续的氧化加成反应面临巨大挑战。即使交叉偶联反应中常用的过渡金属能够与有机卤化物迅速发生氧化加成反应,形成相应的金属有机配合物,但这些配合物并不能够有效裂解氢气进而实现有机卤化物的氢解。

在生物体系中,氢解过程通过氢化酶和还原脱卤酶的协同作用完成(图1)。氢化酶负责将分子氢分解为质子和电子,而还原脱卤酶则利用这些电子去除有机卤化物中的卤素原子。其中,依赖维生素B12(钴胺素)的酶因其卓越的催化性能而备受关注。钴胺素中的钴离子能够通过还原反应生成高活性的Co(I)物种,进而与有机卤化物发生亲核取代反应。

图1:经由仿生协同催化实现碳卤键的氢解。

基于这一生物机制,作者研究团队设计了一种仿生协同催化体系(图2),即利用维生素B12(甲钴胺)作为含钴(III)为中心的催化剂,在碱存在下,通过光诱导的配体-金属电荷转移(LMCT)生成高活性Co(I)物种,这是催化反应的关键步骤;随后Co(I)物种通过SN2反应与有机卤化物作用,生成自由基中间体,同时铑催化剂通过裂解氘或氚气提供氘或氚源。这两个催化循环协同作用,实现了未活化碳卤键的选择性氢解。

实验中,该研究团队首先通过紫外-可见光谱研究验证了在碱存在下,光诱导LMCT过程的可行性。实验表明,在碱和可见光存在下,维生素B12催化剂能够生成高活性的Co(I)物种,这一物种对于后续的亲核取代反应至关重要。随后,他们以氘气为氢源,对一系列烷基氯化物进行了氘代反应实验。结果表明,该方法不仅适用于多种卤化物,包括一级、二级和三级卤化物,还对多种功能基团表现出良好兼容性,如酯、酰胺、腈、硼酸酯、硫醚以及酸敏感基团(如糖苷键)等(图3和图4 )。

图2:实验机理的提出及探讨。

图3:底物普适性考察。

且通过选择不同的催化剂,能够实现多卤代化合物中对C–Cl和C–Br键,一级和二级C–Cl键的精准选择性标记,以及三氟/溴代化合物的脱卤氘代。此外,作者还进一步探索了该方法在氚代反应中的应用,成功实现了对药物相关底物的氚代标记。与传统的非均相催化氚代方法相比,该方法显著提高了氚代产物的比活度(图4)。

图4:位点选择性标记。

这一研究通过仿生协同催化的策略,成功解决了均相催化氢解碳-卤键的难题,为有机合成和药物研发中的氘和氚同位素标记提供了新的思路。该方法不仅具有广泛的底物适用性,还能够实现对复杂分子中特定位置的精准标记。这对于研究药物代谢过程和开发新型药物具有重要的应用价值。

此外,该研究还为维生素B12催化体系的开发提供了新的视角。通过光诱导LMCT过程激活钴胺素,为生物催化剂在化学合成中的应用提供了新的可能性。总之,这项研究不仅在基础科学层面取得了重要突破,也为化学和制药工业的实际应用提供了极具潜力的新方法。(来源:科学网)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s44160-024-00716-0

 
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