论文标题：Behavioral and cognitive animal models in headache research

期刊：The Journal of Headache and Pain

作者：Doga Vuralli, Anne-Sophie Wattiez, Andrew F. Russo and Hayrunnisa Bolay

发表时间：2019/01/31

数字识别码：10.1186/s10194-019-0963-6

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五一放假后，在开工开学开始努力的星期天，我们邀请到了Anne-Sophie Wattiez 和Doga Vuralli 来谈谈他们最近在The Journal of Headache and Pain 杂志上发表的综述，通过该综述，我们可以了解如何利用动物模型来更好地理解头痛疾病的病理生理学以及如何开发潜在的治疗方法。

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原发性头痛障碍，如偏头痛，是非常普遍的，其机制尚不完全清楚。除了疼痛外，头痛有时甚至也会使人丧失行为能力。最近，偏头痛已被列为世界范围内因残疾而造成损害的第二大原因。丛集性头痛是另一种致残性的原发性头痛，是三叉神经自主头痛中一种极其痛苦的头痛病症。

在经历了数十年的停滞后，治疗偏头痛的新药已经问世，其典型代表为CGRP抗体。CGRP的全称是降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide），它是一种神经肽，天然存在于三叉神经系统中，能传递头部疼痛。CGRP在偏头痛发作时升高。已经证实，能阻断CGRP或其受体的单克隆抗体能有效地预防发作性和慢性偏头痛。

有证据表明CGRP也与丛集性头痛有关。近年研究出的预防丛集性头痛的方法包括对蝶腭神经节进行刺激或对迷走神经进行无创刺激。虽然对头痛的治疗取得了显著进展，但是对于某些头痛患者来说，现有的药物和方法仍然是无效的。

于是，研究人员针对这个问题开展了许多临床前（动物）研究，特别是针对更多临床相关模型头痛的行为研究。偏头痛动物模型是我们更好地理解头痛疾病的病理生理学和药物治疗的基础。最近在The Journal of Headache and Pain 上发表的一篇综述就关注了头痛研究中相关的行为和认知动物模型。

测定动物的症状

虽然无法确切地证明动物患有头痛，但是我们可以用一系列症状来描述头痛障碍，其中一些症状可以在实验室动物中进行评估。通常，偏头痛患者会表现出自发性和诱发性的疼痛症状、畏光（对光敏感），并且通常还有认知和情感方面的障碍。

实验动物的疼痛可以通过多种方法测得。疼痛往往会减少啮齿动物的自然行为，例如探索性活动、运动、对幼崽的照顾甚至是其对食物和水的消耗。这种行为的减少能够在不同的头痛动物模型中观察得到，如刺激硬脑膜（颅骨下保护大脑的一层膜）引起的头痛，或由皮层扩散性抑制（CSD）引起的头痛，后者与偏头痛患者在偏头痛发作前的先兆有关。

我们还可以在实验动物中测量自发性疼痛。例如，经常会在CSD模型中观察到动物行为的停滞，即动物突然停止移动、行走、抚育、梳理或进食，并盯着一个不确定的位置。此外，动物面部也会表现出不适的迹象，这与我们人类的表现一致。

当感到疼痛时，小鼠会眯起眼睛，翘起鼻子，动动胡须的位置。这一切发生在小鼠被注射CGRP后，能够反映偏头痛症状的加重。最后，啮齿类动物在疼痛时能够发出超声波，这也已经在CSD模型中得到了描述。

畏光症是头痛障碍的另一个重要症状，它是指对光的感知改变，通常会引发偏头痛，并在头痛期间和头痛每次发作之间引起不适。在啮齿类动物中，通过测量动物在光线明亮和黑暗的隔间中自由活动的时间来评估对光的厌恶，用作畏光症的表征。

使用动物模型不仅要重现头痛的疼痛成分，还要考虑所观察到的这种疾病的效力、对情感的影响，以及所造成的认知障碍，这一点是非常重要。这些方面的影响和疼痛一样，都能使人虚弱，并且应当评估药物对这些症状的效应。因此，已有研究在不同的模型中测量了焦虑、抑郁、记忆、条件反射、空间学习、注意力和认知方面的测试。

虽然目前还没有一种动物模型能够完美地模拟丛集性头痛，但是上唾液核刺激模型还是能真实地反映丛集性头痛。在这个模型中，三叉神经痛的分布是由硬膜脑膜动脉血管扩张和三叉神经复合体中的神经元放电决定的，而泪腺/导管的血流量变化是测量泪腺/导管中泪液或撕裂等颅自主症状的指标。

丛集性头痛患者吸入硝酸甘油可诱发头痛。然而，硝化甘油还会引发偏头痛，并且通过施用硝化甘油来诱导类似偏头痛的症状可以作为一种偏头痛模型来使用。该模型表现出了上述的大部分症状，即食物摄入量减少、不适的面部表征增加、对触摸以及冷热敏感、焦虑样行为、以及一定程度的厌光。已经在这个模型上测试了抗偏头痛药物如曲坦类药物，结果显示这些药物具有中等的治疗效果，这与在患者中观察到的结果一致，并再次强调了需要开发新的药物来治疗头痛患者。

摘要：

Animal models have provided a growing body of information about the pathophysiology of headaches and novel therapeutic targets. In recent years, experiments in awake animals have gained attention as more relevant headache models. Pain can be assessed in animals using behavioral alterations, which includes sensory-discriminative, affective-emotional and cognitive aspects. Spontaneous behavioral alterations such as increased grooming, freezing, eye blinking, wet dog shake and head shake and decreased locomotion, rearing, food or water consumption observed during pain episodes are oftentimes easy to translate into clinical outcomes, but are giving little information about the localization and modality of the pain. Evoked pain response such as tactile and thermal hypersensitivity measures are less translatable but gives more insight into mechanisms of action. Mechanical allodynia is usually assessed with von Frey monofilaments and dynamic aesthesiometer, and thermal allodynia can be evaluated with acetone evaporation test and Hargreaves’ test in animal models. Anxiety and depression are the most frequent comorbid diseases in headache disorders. Anxiety-like behaviors are evaluated with the open-field, elevated plus-maze or light/dark box tests. Interpretation of the latter test is challenging in migraine models, as presence of photophobia or photosensitivity can also be measured in light/dark boxes. Depressive behavior is assessed with the forced-swim or tail suspension tests. The majority of headache patients complain of cognitive symptoms and migraine is associated with poor cognitive performance in clinic-based studies. Cluster headache and tension type headache patients also exhibit a reversible cognitive dysfunction during the headache attacks. However, only a limited number of animal studies have investigated cognitive aspects of headache disorders, which remains a relatively unexplored aspect of these pathologies. Thus, the headache field has an excellent and growing selection of model systems that are likely to yield exciting advances in the future.

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期刊介绍:

The Journal of Headache and Pain (https://thejournalofheadacheandpain.biomedcentral.com/, 3.403 - 2-year Impact Factor, 3.586 - 5-year Impact Factor) is a peer-reviewed open access journal published under the brand BMC, part of Springer Nature. It is specifically dedicated to researchers involved in all aspects of headache and related pain syndromes, including epidemiology, public health, basic science, translational medicine, clinical trials and real-world data.

（来源：科学网）