在国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目资助下，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院研究员殷鹏、教授李晓江团队成功开发出一种可模拟TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）病理和渐冻症样表型的新型小鼠模型。近日，相关成果发表于《自然-通讯》。

可模拟内源性TDP-43病理的CASP4转基因小鼠模型。研究团队供图

在超过97%的肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）患者脑中，可观察到TDP-43的异常病理变化——TDP-43从细胞核内“逃逸”至细胞质中并发生聚集，造成细胞质毒性，同时核内TDP-43的减少导致其正常功能降低。这一“核内丢失、胞质聚集”的双重病理事件被认为是驱动疾病进展的核心机制之一。然而，长期以来，科学家面临的现实困境在于：现有的TDP-43转基因小鼠模型大多无法充分呈现人脑中TDP-43从细胞核转移到细胞质这一特点，从而限制了对TDP-43致病机制的深入研究。

该团队基于前期在非人灵长类模型中的研究发现，灵长类特有的酶Caspase-4可水解TDP-43，使其在胞浆中聚集，并减少细胞核内的TDP-43，导致不同的病理变化。在此次发表的研究中，团队将灵长类特有的Caspase-4基因转入小鼠体内，成功构建了能够稳定模拟内源性TDP-43核内丢失及胞质聚集的转基因小鼠模型，为揭示ALS疾病中TDP-43的致病机制提供了新的动物模型。

该工作的启示在于：从大动物模型研究中发现的疾病病理机制，可指导如何构建人源化小鼠模型，以模拟患者脑组织中的重要病理变化。该CASP4小鼠模型能够在小鼠体内同时呈现TDP-43的“核内丢失”与“胞质聚集”双重病理特征，为进一步深入研究ALS的病理机制以及开发新的治疗方法提供了重要的实验平台。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73724-7