2026年年初，张凯迎来了两件大事。

1月12日，他辞去美国耶鲁大学教职，正式加入中国科技大学生命科学与医学部；2月18日，时值马年春节，他作为通讯作者的一篇论文在Nature上线。

在不少人选择做“从1到99”的延伸研究时，张凯始终偏爱更具挑战性的方向——只做真正原创、足够“有意思”的科学。多年来，他带领团队试图回答一个核心问题：细胞中动力蛋白驱动的运输机器是如何组装并启动的。在这篇最新论文中，他们的发现颠覆了过去10多年盛行的“胞质组装假说”。

张凯有更远大的目标。在很多结构生物学家眼中，蛋白质结构解析的终点是分辨率。但在张凯看来，这只是起点。他的真正追求，是在原子尺度上看清并解读细胞生命活动。

张凯等最新发表的Nature论文

动力蛋白复合体是细胞里面的“交通工具”，相当于铁路上跑的火车。如果它不能正常运输，整个细胞内部就会乱成一锅粥，细胞生命也就不复存在了。单独的动力蛋白，不足以完成细胞内的长距离运输，它需要与调控因子和接头蛋白组装形成复合体。

在这篇Nature论文中，研究人员要解答一个长期存在的困惑：在体外实验中，这个复合体组装效率为何跟体内差异巨大？

他们一直困惑于一个实验结果：体外组装效率极低，只有体内的3%左右。

一开始，张凯团队以为是蛋白纯化得不好，或者实验条件不对，于是从人、猪、鼠等不同来源获取样品。有的样品来自体外表达，有的样品来自内源提取，还有的通过交联试剂把复合物硬绑在一起，然而效果都不理想。

按照单一变量原则，他们测试了各种辅因子、核苷酸相关条件，最后发现，在没有微管存在的体外体系里，组装效率一直很差，哪怕蛋白已经纯化到近乎完美的程度。他们推测，应该不是样品准备的问题，或许出发点本身就错了。

这时候，张凯团队把注意力放在了长期被忽视的“主角”——微管。

他们想到了一个形象的比喻：研究火车的组装，就要研究铁轨。正是因为微管在细胞中太过普遍，所以长期被当作背景环境。“会不会是微管？”这个当初觉得很“傻”的问题让整个研究方向走上了正轨。

让他们惊奇的一幕出现了：几乎所有的动力蛋白复合物都定位在微管上。至此，他们的研究结论已经非常清楚：微管本身是介导复合体组装的关键因素，贡献了约97%的组装效率。

他们发现，与深入人心的经典模型几乎相反，接头蛋白很可能是在动力蛋白/调控因子复合物在微管上形成后“挤进去”的。

事实上，张凯此前在这个领域积累的一些重要成果已经被写进了美国科学院院士、耶鲁大学教授Thomas D. Pollard等主编的《细胞生物学》本科教材。

从2013年开始，他便一直“死磕”动力蛋白复合体的组装、激活和调控机制，不做到极致不罢休。

早在2015年，张凯还是剑桥大学MRC分子生物学实验室的博士后。他与合作者率先解析了动力蛋白和调控因子的高分辨率三维结构，并发表了一篇Science封面文章，此后又发了一篇影响深远的Cell论文。在这个系列的研究中，他和博士后导师Andrew Carter提出了堪称经典的动力蛋白两步激活机制。

Carter早年在其导师Venki Ramakrishnan团队中，对解析首个核糖体晶体结构作出了关键贡献。后者因此获得了2009年诺贝尔化学奖。此后，Carter转而投身于动力蛋白研究。由于具有极高的动态属性，胞内运输机器的机制研究成为很多结构实验室挥之不去的“噩梦”，许多研究者碰过之后便不愿再碰——投入回报比实在太低。事业早期的Carter也为这一选择付出了长达7年没有发表论文的代价，然而此后，他却在40多岁便当选英国皇家学会会士。

在学术品味方面，张凯和导师Carter有着强烈的共鸣。过去10多年，当很多比他晚入行十年的同行们已经换了多个“热点方向”的时候，张凯却带着几分“偏执”在骨架马达介导的胞内运输领域长期耕耘，迄今已陆续发表10余篇顶刊论文。

在实验室的张凯

这些成绩的背后，是张凯多年的摸爬滚打。

2007年，还在哈尔滨工业大学读本科的张凯，参加中国科学院生物物理研究所夏令营，结识了后来影响其科研道路的导师孙飞研究员。彼时，孙飞刚博士毕业便破格晋升为课题组长，并用X射线晶体学解析了呼吸链复合物II原子结构。

也正是在那个阶段，张凯机缘巧合地踏入了当时极为冷门的冷冻电镜领域，成为孙飞的研究生。当时孙飞向他描绘过一个愿景：用冷冻电镜可以研究溶液中的蛋白动态结构，甚至可以在细胞中直接观察结构。

在导师一番激动人心的鼓舞下，张凯心中萌生出一个带有科幻色彩的目标：希望能够在线粒体内部直接“看到”呼吸链复合体的原子结构。

这个目标在当时几乎被认为不现实。冷冻电镜技术虽然无需结晶即可在近原子分辨率下实现结构三维重建，但在2007年仍停留在“形态学”阶段。很多同行甚至把这项技术戏称为“blobology”（结构生物学的行业黑话，指只能看到模糊团块的技术）。

2010年以前，国内冷冻电镜领域几乎可以用“一穷二白”来形容。

作为一个生物学背景的学生，张凯每天在“小黑屋”（暗室）里待上十几个小时，做实验、调试仪器、写代码、分析数据。他需要同时掌握生物、物理、计算机等许多学科知识，否则研究无法推进。

2010年，在生物物理所领导的大力支持下，所里迎来了第一台高端电镜Titan Krios。这是国内引进最早的两台高端电镜之一。然而难关重重——仪器频繁出问题、CCD成像质量差、蛋白不稳定、目标取向优势难以突破……彼时改变领域游戏规则的直接电子探测器尚未商业化。

2008年的张凯（右二）

张凯回忆说：“那时连像样的收集数据的程序都没有。对齐电镜照片、挑颗粒、精确测量衬度函数参数这些环节，都没有像样的工具。”开展这类课题往往意味着研究人员从零搭建一个庞大的系统。不像十年后技术成熟时，许多新手可以直接“黑箱操作”，只需要按几个“按键”，就能完成此前需耗费数月甚至数年的工作量。不过，对于曾经的陕西省理科综合单科状元、大学期间稳坐年级第一的“学霸”张凯而言，他一开始倒也乐在其中。

在那段时间里，所里几乎三分之一的电镜机时被他用来“折腾”。通宵达旦成了家常便饭，结果却一直不尽如人意。他独立发展了很多技术并做了各种尝试，其中大多数尝试都无功而返。“最纠结的时候，我甚至想过离开这个领域。”张凯这样概括在该领域经历的各种辛酸。

2008年一个偶然的机会，张凯遇到了好友赵开勇——国内最早从事GPU高性能计算的学者之一。那时候，冷冻电镜解析一个蛋白质结构需要大型集群的成百上千块CPU，几周甚至几个月才能完成一轮计算。

“可以了解一下GPU”，赵开勇的一句话为他打开了一扇窗户。彼时，整个冷冻电镜领域对GPU尚一无所知，张凯开始了系统自学并研究GPU计算。

“速度比一块英特尔CPU快200倍，效果很好。”他在发给导师孙飞并抄送全组的邮件中写道。对他在研究这个高速颗粒挑选工具的事，导师此前并不知情。后来，张凯开发的这款工具虽未发表相关论文，却被全球冷冻电镜中心广泛使用，累计获得上千次引用。

张凯2013年参加研究生毕业答辩

2014年，已经在剑桥从事博士后工作的张凯，一边从事极具挑战的动力蛋白研究，一边如痴如狂地利用周末和节假日，独立开发出一款可以消除电镜光学系统造成的图像失真、恢复真实结构信息的工具。

当年年底，听完张凯的报告后，Venki Ramakrishnan第一时间让自己的博士后测试张凯的新工具。测试结果让这位博士后当场震惊，直呼不可思议。以前他习惯夜里回家前提交一个数百核CPU的任务，第二天过来看结果；而这次，同样的任务在“谈话间”仅用一块GPU就完成了。

有人开始质疑，“光快有什么用，精度才是我们更关注的。”几天后，时任MRC分子生物学实验室结构研究中心主任Jan L?we亲自为这款“业余工具”正名：“用了Kai的程序，分辨率提高了0.5埃。”后来这款工具的被引次数很快破千，迄今已超3800次。

这些只是起点，张凯开发技术的目的并非发表更多论文。

所有的努力都没有白费。2024年，耶鲁大学的张凯课题组与南京中医药大学教授朱家鹏合作，在Nature杂志发表了题为《哺乳动物呼吸链超级复合体高分辨率原位结构》的论文。该成果被论文评审专家称为“开创性工作”。

16年前，那个带有科幻色彩的“线粒体中看原子”的目标，终于见到曙光了。

“这项工作为结构生物学建立了新标准。”评审专家毫不吝啬赞赏之词。事实上，在论文预印本发布的第一时间，张凯在耶鲁大学的资深同事甚至激动地在社交媒体上公开称赞这项工作“开启了一个新纪元”。

就在事业处于上升期时，张凯却做出了一个让同事们深感惋惜的决定：回到中国。

线粒体呼吸链原位结构研究只是一个起点，张凯的理想远不止于此：“我的目标是，在原子分辨率下看清细胞生命活动。”

在一些人眼里，结构生物学的研究模式似乎就是打一枪换一个地方。与这种“偏见”不同，张凯从职业早期开始就无意去做“从1到99”的填补式研究。“要玩点更有意思的”，他在骨子里就有这样“不走寻常路”的个性。

张凯最终选择全职加入中国科学技术大学。如今，他的一个更重要目标就是继续发展高分辨率电子显微成像及分析技术。他坚信这件事情至关重要。

未来，他将在时间和空间尺度上构建一系列超大规模的细胞结构组数据，包括人类健康及病理状态。这在理解生命、新型诊疗技术研发和健康管理等方面都具有重要的国家战略意义。

“我不知道这件事情需要多久，但是我有足够的信心可以做成这件事情。”张凯坚信自己对领域的判断。

张凯很庆幸：“在美国，这件事几乎不可能由一个华裔学者牵头。而中国科大是一个简单、纯粹、有情怀、有理想的科研天地，这里的领导也都是真正的科学家，对年轻学者非常支持。”

*文中图片均为受访者提供