近日，山东大学教授孙金鹏、郭璐璐团队联合中南大学湘雅医院教授李吉、邓智利团队，开发了通过调控血管功能产生疗效的新型特异性激动剂，为解决玫瑰痤疮持续性红斑这一核心临床难题提供了全新且有效的精准治疗策略。相关成果发表在《细胞》。
玫瑰痤疮是一种多发于面部的慢性炎症性皮肤病，全球患者超4.5亿，其最突出的临床特征是顽固性持续性红斑，严重影响患者身心健康。目前针对该红斑的临床治疗手段有限、疗效不佳且副作用显著。
血管异常扩张作为其主要病理机制，已有研究表明血管稳态易受到循环代谢状态的影响，玫瑰痤疮患者存在系统性的代谢紊乱，但其背后的分子调控机制、关键靶点及靶向干预策略尚未明确，极大限制了疾病精准治疗的发展。
研究团队基于临床代谢组学分析，首先发现玫瑰痤疮患者血清中关键代谢物α-酮戊二酸水平显著升高，且其含量与患者红斑严重程度呈明确正相关。深入的机制研究表明，α-酮戊二酸可通过特异性结合，并激活血管平滑肌细胞膜上的G蛋白偶联受体家族受体酮戊二酸受体 1，进而激活下游Gq信号通路，增强肌球蛋白轻链激酶依赖的肌球蛋白轻链9磷酸化。该信号级联反应可直接促进血管平滑肌收缩，有效抑制玫瑰痤疮的病理性血管扩张，从而显著缓解疾病相关红斑表型。
团队进一步系统解析了酮戊二酸受体1识别内源性配体α-酮戊二酸、衣康酸的分子机制，揭示了酮戊二酸受体1区别于经典G蛋白偶联受体的独特双酸识别口袋及配体识别模式，为靶向该受体的药物设计奠定了关键的分子机制和结构基础。
同时，团队应用人工智能辅助药物设计方法，设计并合成了一种兼具高活性与高选择性的新型酮戊二酸受体1特异性激动剂A-1。体内动物实验证实，低剂量A-1即可显著改善玫瑰痤疮样红斑表型，其疗效与临床一线治疗药物溴莫尼定相当，且具备更优异的用药安全性。
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.036
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