中国科学院上海药物研究所研究员丁侃团队联合上海长征医院教授梅长林团队，揭示了肾脏葡萄糖醛酸C5异构酶（Glce）靶向表皮生长因子受体（EGFR）阻止其异常激活从而改善肾小管间质纤维化的机制，为开发针对肾脏纤维化的新型治疗策略提供了理论依据。相关研究近日发表于《先进科学》。

慢性肾病（CKD）已成为威胁人类健康的重大疾病之一，影响着全球约10%的人口。肾纤维化（尤其是肾小管间质纤维化），是大多数进展性CKD的共同特征，也是肾功能不全未经治疗的主要驱动因素，但目前尚没有可逆转肾纤维化病理进程的特效药。Glce是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）糖链合成修饰的重要异构化酶，其基因高度保守，广泛存在于各种器官组织中，但在肾器官中的功能未见相关报道。

研究团队发现，在不同类型CKD患者的肾活检组织与多种肾纤维化模型小鼠的肾组织中，Glce基因表达均减少，减少程度与纤维化恶化的程度密切相关。在正常肾小管细胞中，Glce与EGFR的胞内结构域结合。肾小管特异性Glce缺失则引起EGFR信号通路和TGF-β-Smad级联反应激活，导致单侧输尿管梗阻（UUO）肾纤维化模型小鼠更严重的肾小管间质损伤和纤维化。

进一步研究发现，肾小管特异性条件性敲除或敲低Glce导致肾小管上皮细胞发生上皮间质转化，进一步激活TGF-β/Smad通路。而Glce与EGFR胞内段高亲和力的结合作用，可能主要影响EGFR激酶结构域的激活。作为一种肾纤维化新型调控分子，Glce与EGFR的结合效应可作为“开关”调节EGFR在肾脏中的活化，提示了Glce及其介导的EGFR信号通路或可成为抗肾纤维化新药研发的潜在靶点。

研究图示。图片由研究团队提供

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相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202416216