作者:朱汉斌 来源:中国科学报 发布时间:2024/1/25 21:45:32
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中国科学院广州生物医药与健康研究院等
发现线粒体DNA突变引发肠衰老机制与逆转方案

 

近日,中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员刘兴国团队与合作者,研究发现了线粒体DNA突变引发小肠衰老的全新通路与逆转方案。相关成果发表于《自然-通讯》。

“我们利用动物模型和类器官技术论证线粒体DNA突变累积会导致肠道衰老过程中NADH/NAD+氧化还原态的消耗,并通过激活转录因子5(ATF5)依赖的线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)激活,损伤Wnt/β-catenin信号和耗竭肠干细胞以引发肠衰老,并进一步开发了通过补充NAD+前体NMN(烟酰胺单核苷酸)的逆转衰老方案。”论文通讯作者刘兴国表示。

该研究揭示自然衰老动物的肠线粒体DNA突变随年龄变化的规律,并鉴定了类型为线粒体DNA低频点突变(0.005-0.05)。为了回答线粒体DNA突变对肠衰老的因果作用,研究人员使用了线粒体DNA突变(线粒体DNA聚合酶γ——POLG突变)小鼠,这一广泛应用研究线粒体DNA突变引发衰老的实验模型。他们使用POLG突变小鼠和野生型鼠产生了四类不同线粒体DNA突变率的小鼠,其中POLG突变纯合子小鼠的线粒体DNA突变率最高,并且和自然衰老小鼠一样,主要积累低频点突变(0.005-0.05)。

结合肠类器官技术和肠干细胞内源标记技术,结果发现,相同月龄下仅POLG突变纯合子小鼠更早出现了肠衰老的表型,展示出肠类器官分化程度低和肠干细胞数量锐减的现象,说明高负担的线粒体DNA突变能促进肠衰老的发生。这为肠衰老提供了线粒体DNA低频点突变(0.005-0.05)这一新的生物标记。

研究人员通过多组学分析和实验抽丝剥茧,定位到线粒体相关的通路,及NADH/NAD+氧化还原态的消耗,从而导致肠功能中发挥重要作用的Wnt/β-catenin信号衰减。进一步,通过NAD+前体NMN回补挽救了肠衰老表型,包括肠类器官分化和肠干细胞数量在一定程度上的恢复。研究人员发现高负担的线粒体DNA突变导致NAD+缺失,激活了转录因子ATF5依赖的UPRmt这一全新通路,进而促进和加剧了肠衰老表型的发生。

值得一提的是,UPRmt被各种线粒体应激激活,包括线粒体与细胞核的蛋白失衡和线粒体蛋白运输障碍等。UPRmt的标志是 LONP1、HSP60 和 ClpP 蛋白表达增加。而线粒体DNA 突变引发的衰老UPRmt激活中,仅有 LONP1 蛋白特异上调,为肠衰老提供了候选标志物。

该研究成果首次回答了衰老累积的线粒体DNA突变与哺乳动物肠衰老之间因果关系的基本问题,鉴定了其中线粒体DNA低频点突变(0.005-0.05)与LONP1 蛋白特异上调两个标志物,发现了从线粒体DNA突变,到线粒体反向信号、干细胞耗竭、细胞间信号,再到器官衰老的多层次时空机制,为延缓肠衰老提供了全新的思路、靶点和策略。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41467-024-44808-z

 
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