来源:Genome Biology 发布时间:2018/9/21 13:49:41
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突变率的一个新的调控因子——DNA固有曲率 | Genome Biology

论文标题:Reduced intrinsic DNA curvature leads to increased mutation rate

期刊:Genome Biology

作者:Chaorui Duan†, Qing Huan†, Xiaoshu Chen†, Shaohuan Wu, Lucas B. Carey, Xionglei He and Wenfeng Qian

发表时间:2018/09/14

数字识别码:10.1186/s13059-018-1525-y

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突变是遗传多样性的根本来源,为自然选择提供了原始材料,因此在进化过程中发挥着至关重要的作用。突变率的测定以及其顺式和反式调控因子的鉴定始终是进化遗传学领域的关键问题。相比于已经被广泛鉴定的反式因子,顺式因子在调控局部突变率上可能扮演着更为重要的角色。特别是顺式因子可以用来预测局部突变率,从而为自然选择的检测提供重要的前提条件。然而令人遗憾的是,过去几十年研究者们对调控突变率的顺式因子的研究主要集中在突变位点邻近的核苷酸序列上,对其它顺式因子的报道仍较为稀缺。

中国科学院遗传与发育生物学研究所钱文峰研究组、中山大学贺雄雷研究组以及Pompeu Fabra University的Lucas B. Carey教授开展合作,鉴定出一种新的顺式因子DNA固有曲率——由相邻碱基对的相互作用导致的DNA轴向发生偏离的程度——可以调控局部突变率。他们认为,较大的DNA固有曲率可以通过促进DNA序列与蛋白质结合,避免DNA暴露于环境诱变中,从而降低其突变率(图1)。上述研究结果于9月14日在Genome Biology在线发表。钱文峰博士为该论文的通讯作者,其研究组的博士研究生段朝瑞、助理研究员郇庆博士以及中山大学的陈小舒博士为该论文的共同第一作者。

图1. DNA固有曲率可以通过促进DNA序列与蛋白质结合而避免DNA暴露于环境诱变中,从而降低其突变率。

本文研究者首先利用5-氟乳清酸(5-FOA)筛选酵母基因URA3功能缺失突变体,构建了URA3基因高密度的突变景观(图2A-B)。通过分析一系列DNA特征与突变率的关系,发现URA3基因的局部突变率与其DNA固有曲率表现出显著的负相关性(图2C)。将DNA固有曲率加入预测突变率的线性模型可以提高其对URA3基因突变率的预测准确性。同时,酵母的另一个模式基因CAN1上也呈现类似的现象。与以上单基因突变率的研究结果一致,对酵母突变积累株系的实验数据分析显示随机突变倾向于发生在基因组上DNA固有曲率较小的区域。

图2. 酿酒酵母URA3基因的局部突变率与DNA固有曲率呈负相关。A. URA3基因突变景观的建立方法。B. URA3基因的高密度突变景观。C. URA3基因的局部突变率与DNA固有曲率呈现显著的负相关。(原文Figure 1a-b& Figure 2b)

为了检验以上结论的普适性,作者进一步分析了人类癌症和肿瘤基因图谱(The Cancer Genome Atlas)的数据。通过对26种癌症类型10,429个样品的单核苷酸变异数据分析,作者发现所有的癌症和肿瘤类型中发生的突变均显著富集于DNA固有曲率较小的区域(图3)。作者还分析了来自冰岛1,548个父母孩子组成的三人家庭的101,377个从头产生(de novo)的突变数据,结果表明人类生殖细胞中的可遗传突变也倾向发生在DNA固有曲率较小的区域。

图3. 人类癌症和肿瘤中的突变倾向发生在DNA固有曲率较小的区域。在26种癌症类型中,突变均显著富集于DNA固有曲率较小的虚线以右区域。(原文Figure 3)

为了进一步解析DNA固有曲率和突变率之间的因果关系,作者设计了4条URA3基因的同义突变序列,其中两条具有较大的DNA固有曲率,另外两条具有较小的DNA固有曲率。通过比较同义突变体之间的突变率,作者发现DNA固有曲率降低10%可以导致突变率上升70% (图4)。

图4. 降低DNA的固有曲率可以提高URA3基因的突变率。A. 测定URA3同义序列突变率的实验流程。WT为URA3野生型序列,G1和G2为高固有曲率的序列,S1和S2为低固有曲率的序列。B. 降低URA3基因的DNA固有曲率导致其突变率升高。(原文Figure 4b-4c)

最后,为了阐述DNA固有曲率调控突变率的可能机制,作者敲除了酵母中错配修复相关酶的编码基因MSH2,并再次比较上述5个同义URA3序列的突变率。结果显示,在错配修复缺失的条件下,仍然能检测到DNA固有曲率对突变率的影响,表明DNA固有曲率并非通过影响错配修复效率调控突变率。作者进一步分析了所有癌症类型共有的诱变导致的C>T突变和肺癌特异的芳香类化合物导致的C>A突变,发现DNA固有曲率的升高可以抑制这两种类型的突变(图5),而不影响其它非诱变类型的突变。结合前人关于DNA固有曲率可以促进DNA与蛋白质结合的报道,作者认为固有曲率较大的DNA可以通过与蛋白质结合更少地暴露于环境诱变剂中,从而降低其突变率。这一研究结果与共同作者中山大学贺雄雷研究组2012年发表的Science文章(Nucleosomes suppress spontaneous mutations base-specifically in eukaryotes)中核小体通过结合DNA降低其C>T突变率的机制相互呼应。以上研究结果不仅为理解突变率的决定因素建立了新的理论框架,更为基因组进化和肿瘤突变的积累提供了独特的见解。

图5. DNA固有曲率升高抑制由诱变剂导致的突变。A. 所有癌症及肿瘤类型共有的诱变导致的C>T突变率随DNA固有曲率的增大而降低。B. 肺癌特异的由芳香类化合物诱变导致的C>A突变率随DNA固有曲率的增大而降低。(原文Figure 5)

主要作者介绍

通讯作者:钱文峰

2006年获北京大学生命科学学院学士学位;2012年获密歇根大学博士学位。2012年加入中国科学院遗传与发育生物学研究所,2014年入选“青年千人计划”。中国生物化学与分子生物学会分子系统生物学专业委员会委员。主要从事系统生物学和比较功能基因组学研究,在基因组进化机制方面取得了多项研究成果。实验室网站:http://qianlab.genetics.ac.cn

第一作者:段朝瑞

中国科学院遗传与发育生物学研究所博士研究生。2014年获得中国农业大学硕士学位。主要研究方向为进化生物学特别是突变率的决定因素,擅长构建高通量测序文库和高通量数据的分析与解读。

并列第一作者:郇庆

中国科学院遗传与发育生物学研究所助理研究员。2013年获得中国科学院植物研究所发育生物学博士学位。主要研究方向为功能基因组学和进化生物学。擅长表观组、转录组、翻译组等高通量数据处理及挖掘。目前主要从事单细胞DNA甲基化组的数据分析以及基因组自然变异图谱的解析。

并列第一作者:陈小舒

中山大学医学院教授,中组部“青年千人”。2011年获得中山大学生物化学与分子生物学博士学位,随后在美国密歇根大学从事博士后研究工作。具体研究兴趣集中在运用高通量测序技术研究关键的生物学基础问题,主要包括影响各种错误率(DNA突变率,RNA转录错误率,蛋白质翻译错误率)的因素、分子层次和细胞层次的异质性的产生与演化规律、单细胞测序与精准医学的应用等。

摘要:

Background

Mutation rates vary across the genome. Many trans factors that influence mutation rates have been identified, as have specific sequence motifs at the 1–7-bp scale, but ciselements remain poorly characterized. The lack of understanding regarding why different sequences have different mutation rates hampers our ability to identify positive selection in evolution and to identify driver mutations in tumorigenesis.

Results

Here, we use a combination of synthetic genes and sequences of thousands of isolated yeast colonies to show that intrinsic DNA curvature is a major cis determinant of mutation rate. Mutation rate negatively correlates with DNA curvature within genes, and a 10% decrease in curvature results in a 70% increase in mutation rate. Consistently, both yeast and humans accumulate mutations in regions with small curvature. We further show that this effect is due to differences in the intrinsic mutation rate, likely due to differences in mutagen sensitivity and not due to differences in the local activity of DNA repair.

Conclusions

Our study establishes a framework for understanding the cis properties of DNA sequence in modulating the local mutation rate and identifies a novel causal source of non-uniform mutation rates across the genome.

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期刊介绍:

Genome Biology (https://genomebiology.biomedcentral.com/) publishes outstanding research in all areas of biology and biomedicine studied from a genomic and post-genomic perspective.

The current impact factor is 13.214* and the journal is ranked 4th among research journals in the Genetics and Heredity category by Thomson Reuters. Genome Biology is the highest ranked open access journal in the category.

(来源:科学网)

 
 
 
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