作者:段歆涔 来源:中国科学报 发布时间:2014-7-31 7:26:34
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打一场抗击衰老的战争
《自然》杂志撰文聚焦老年疾病治疗

 

饮食、基因和药物研究表明,延缓一种与年龄有关的疾病或许可以使患者远离其他疾病。至少,一系列分子方法似乎可以设定生理衰老的速度。

2011年,100岁高龄的Fauja Singh在为英国爱丁堡马拉松赛作准备。图片来源:Jeff J. Mitchell

衰老会带来一系列问题。超过70%的65岁以上的人患有两种或更多的慢性病,诸如关节炎、糖尿病、癌症、心脏病和中风。饮食、基因和药物研究表明,延缓一种与年龄有关的疾病或许可以使患者远离其他疾病。至少,一系列分子方法似乎可以设定生理衰老的速度。

《自然》指出,研究人员已经发现了让啮齿动物长寿和健康的方法。限制老鼠的卡路里摄入量最多可延长其寿命的50%。和控制组老鼠相比,这些“非常高寿的老鼠”在死亡时表现出明显疾病的可能性更低。尸体解剖分析显示,在长寿老鼠中,肿瘤、心脏病、神经退化和代谢性疾病通常少发或推后发生。换句话说,延长寿命似乎也能“使生命更健康”。

当前延长健康寿命的手段——更好的饮食和有规律的锻炼是有效的。但是仍有改进的空间,尤其是在个体化治疗方面。在动物身上行之有效的分子方法也应该进行人体测试,以发现延缓衰老和与年龄有关疾病的干预手段。临床研究人员必须为人体试验找到可行的办法。

根据生物模式发现的长寿方法似乎一样适用于人类,并且能以多种方式实现。百岁老人的基因研究表明,荷尔蒙和新陈代谢系统是关键。长期限制摄入卡路里能够促进新陈代谢加速及分子结构变化,使老人的身体具有与年轻人身体相似的特性,尤其是在炎症和营养摄取方面。老鼠实验表明,当限制摄入卡路里时,它们能够活得更长,而具有相似突变的人患上癌症和糖尿病的几率更低。

一些通过分子方法增加动物寿命的方法会受到获得批准的实验药物的影响。癌症和移植器官排斥药物例如雷帕霉素能够延长老鼠和蠕虫的寿命,其机理在于抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)——负责蛋白质合成及细胞的增殖和生存。另一方面,与mTOR具有相似细胞处理机制的去乙酰化酶蛋白,能够被高浓度的天然高分子化合物例如红酒中的白藜芦醇激活,激活后的去乙酰化酶蛋白能够延长新陈代谢失调的肥胖老鼠的寿命。但是,过度使用天然高分子化合物或合成物质将与衰老、糖尿病及代谢综合征一样影响分子作用机制。

控制饮食也具有相似的效用。动物实验表明,控制卡路里和蛋白质的摄入量能起到与服用雷帕霉素和二甲双胍相似的效果,并且能够快速地引发细胞反应,增强抗压能力,减少氧化性损伤和炎症反应。研究者通过啮齿类动物实验发现,节制饮食能有效对抗糖尿病、癌症、心脏病及神经退行性疾病。目前,研究者手头上有许多可以对抗衰老的方法有待进行临床实验。

被忽略的现状

《自然》认为,科学家并没有利用这些最新的科研成果对抗隐约可见的衰老危机;临床医生并不十分清楚分子机制对衰老的影响及其对疾病的广泛影响;在实验室中的研究者对临床实验中服药过量或药物的副作用一知半解;研究者过多地关注如何延缓和治愈疾病;老年病专家则应当与中年人甚至更年轻的人开展合作。

科研资金不足使问题变得更加严重,衰老研究所获得的资金相对于疾病研究所获得的资金来说实在是太少了。美国国家老龄化研究所衰老生物学部门只获得了美国国立卫生研究院(NIH)1%的资金,却承担着绝大多数残疾和慢性病生物机制的研究。绝大多数资金都着眼于特定的疾病研究,例如老年痴呆症,很少有研究把目光着眼于与多种疾病有关的寿命问题研究。同样的问题在欧洲和日本也在上演。

科学家如何才能测试有可能延长寿命的各种方法呢?从规范饮食以及与基因相关的健康老化研究中获得的人类数据很重要,这些数据能够帮助研究者在临床前实验中选出最有效的方法。动物实验应当设计得更加贴近人类的具体情况,例如脆弱指数就经常应用到人类研究中,因此老鼠研究中也应当设计出相似的指数。

适当的临床实验是必要的。动物实验可以为研究者提供许多生物标记的备选物质,例如DNA分子损伤,氧化应激作用下的蛋白质和脂肪等。与此同时,临床实验同样能够收集如血液、肌肉及脂肪等关键样本的数据以供分子分析,就如同研究阿司匹林对防范心脏病的作用一样。

基金机构应当建立由科学家组成的委员会,专门评估动物身上哪些衰老生物标记与人类最契合,并按照可行性列出优先级以供进一步评估。研究者可以让多个年龄层次的人服用在动物实验中被证明有效的药物,并据此评估哪种生物标记最有效。同时,节食或其他不涉及药物的方法也应当被纳入到评估系统中来。

心态的转变是最重要的。无论是在生物研究领域还是卫生保健领域,治病救人所获得的经济激励总是比改善身体健康状况所获得的经济激励更多。谷歌于去年成立了一家专门研究对抗衰老的生物技术公司——Calico,但是,公共资金也需要加入到对抗衰老的战斗中来。否则,人们将不得不为卫生保健投入越来越多的资金,最终将陷入人口危机。

研究者已经大致清楚为何人类会衰老。过去数十年中,老年病学家已经研发出多套实验用来评估人类的心理状态会随着衰老发生怎样的改变。例如,胰岛素清除葡萄糖能力的高低预示着患有糖尿病风险的高低;动脉硬化可能在未来导致高血压和认知障碍;骨质密度的下降预示着骨质的危机等。

缜密的研究应当将年轻人和老年人分作两组进行对比研究,或长期追踪同一个体的健康状况,只有如此才能建立多种有效的衰老生物标记。实际上,对于65岁以上老人来说,研究者可以通过衡量他们的握力、平均行走速度、坐下和起立的能力推断他们的预期寿命以及可能的残疾情况。

这些评估能够让研究者了解服用药物或养生的生活方式是否能够延寿。美国和欧盟的监管机构正在考虑综合利用药物和养生生活方式两种方法进行临床实验,为患有与年龄相关疾病如肌肉减少症的患者提供治疗,并评估治疗方法的有效性。

动物试验的灵感

与此同时,研究人员已经调查了不同动物模型的衰老分子机制。遗传和药理操纵可以增加蠕虫、苍蝇和啮齿动物的寿命。有证据表明,这些操作也可能增加健康寿命。此外,百岁老人和严格坚持健康生活方式的实验组直到临终前,健康状况一直良好。衰老的速度,似乎是可塑的,而不是固定的。

《自然》指出,为了研究如何在人类衰老时最好地保持其身体功能,研究人员必须找到动物实验和临床评估间的共同点。人体几种随着年龄增长而衰退的功能也可以在啮齿动物身上进行评估。科学家认为,是时候在模式生物(尤其是啮齿动物)上扩大功能评估范围了。

2004年,美国国家老龄化研究所启动了一个项目,旨在测试延长哺乳动物寿命的方法。该机构提供了多种设施评估在标准环境下不同老鼠的同种参数。不幸的是,大多数测试结果是在动物死后才得到的。

很少有研究追踪活体动物衰老时伴随的身体机能下降:骨骼变薄、心脏功能减退和认知能力下降。5年前,首个全面评估衰老小鼠心血管功能的论文才公开发表。类似的,针对衰老基本生物学原理的会议将焦点集中在分子机制上。

单纯地依靠改变某个基因并不一定能改变某个器官或生物体的机能。科学家认为,一种减缓衰老的药物能减慢几类器官系统的机能下降,但很少有实验室进行动物实验证明这一点。其中一家开展此项工作的是明尼苏达州罗契斯特市梅奥诊所健康寿命评估实验室。该实验室评估了肌肉力量和认知障碍,并测试了身体组成、代谢率、胰岛素敏感性、运动协调性、骨骼密度和运动能力。加州诺瓦托市Buck老龄化研究所也进行了类似的研究。科学家认为,有必要开展更多这样的研究。(段歆涔)

《中国科学报》 (2014-07-31 第3版 国际)
 
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