科研团队在进行学术讨论，左三为孔炜。受访者供图

■本报记者 甘晓

血脂正常也可能发生心梗、中风，甚至反复放支架。

长期以来，降脂一直是治疗动脉粥样硬化的核心策略。但数据显示，现有降脂治疗只能减少约40%的不良心血管事件。

北京大学基础医学院教授孔炜常听医生们提及，一些患者血脂正常，却照样隔两年就放一次支架，多的甚至放了十几个。她印象最深的一位患者没有其他基础疾病，饮食和体型都健康，血脂控制得非常好，却依然每隔几年就放一个支架。

正是这些困惑促使她开始思考：为何胆固醇达标仍然心梗？除了降脂，动脉粥样硬化还有没有别的破局思路？

在国家自然科学基金创新研究群体项目“血管微环境与动脉粥样硬化相关血管病变”（以下简称创新研究群体项目）支持下，孔炜联手北京大学基础医学院教授崔庆华、姜长涛、周菁和北京大学第一医院教授杜军保、北京大学药学院教授叶敏等学者，把研究目光从“降脂”转向“血管微环境”，探寻降脂以外的抗动脉粥样硬化新策略。

作为创新研究群体项目的学术带头人，孔炜对临床痛点的敏感与她的学术经历密不可分。临床医学的训练背景，让她始终习惯从患者需求出发思考科学问题。孔炜告诉《中国科学报》：“基础研究必须由临床问题驱动，做真正能解决问题的应用基础研究，始终面向人民生命健康。”

新理念开辟新赛道

《中国心血管健康与疾病报告2024》显示，城市居民47.35%死于心血管疾病，这意味着每两个逝者中，就有一个与心血管疾病相关。冠心病、心梗、中风……这些致命的心脑血管疾病大多有一个共同的病理基础——动脉粥样硬化。血管内壁长出的粥样斑块一旦增大或破裂，就会堵塞血管，发生在心脏便是冠心病、心梗，发生在脑部便是缺血性脑卒中。

可以说，动脉粥样硬化是埋在血管里的一颗“定时炸弹”。

1913年，俄国病理学家阿尼茨科夫（Anichkov）用富含胆固醇的葵花油喂食兔子，成功在血管壁诱导出斑块，证实了高胆固醇血症与动脉粥样硬化之间的直接因果关系。

一系列降脂药物由此出炉。抑制胆固醇合成的他汀、抑制胆固醇吸收的依折麦布及促进胆固醇清除的PCSK9单抗三大降脂路径，显著降低了心脑血管疾病死亡率。

孔炜在记者采访中提到，尽管降脂治疗取得了显著成效，但数据显示仍有约60%的患者难以从中获益。她观察到一种常见的临床困境：“有些患者血脂控制得挺好，可没过多久，心梗又犯了或者又中风了。”

更让人揪心的是，这类患者往往已经严格服药、定期复查，血脂指标也一直保持在理想范围，却依然逃不过心脑血管事件的反复发作。这说明，现有的治疗方案可能漏掉了其他的关键环节。

为了解决这部分患者的治疗难题，科学界也在不断拓宽研究视野，将目光投向降脂以外的危险因素。例如，脂蛋白（a）和炎症水平都被证实是动脉粥样硬化的独立危险因素。然而，针对这些新靶点的临床尝试未能带来预期的临床获益。

过去，研究更多盯着血液里的胆固醇，像在清理管道中的污渍。然而，血管这截管道本身是否也在变硬、发炎、老化？

孔炜介绍，近年来肿瘤治疗的快速推进，很大程度上得益于对肿瘤微环境的深入研究。这启发团队思考：血管微环境在动脉粥样硬化中扮演什么角色？当时，这一研究领域尚属空白。

血管细胞处于一个由细胞外基质、力学特征、炎症及内源性活性物质构成的动态、立体调控网络中。这些要素相互交织、彼此影响，共同决定了血管是维持稳态还是走向病变。

基于此，研究团队于2019年前后提出了“血管微环境”这一全新理念，并获批创新研究群体项目。

“这是一个全新的赛道。”孔炜表示，“改善微环境就像改良土壤。我们希望通过改善土壤，让血管更能抵抗致病因素，延缓疾病进展，从而减少心血管事件。”

降脂之外的新靶点

沿着这条新思路，团队锁定了一系列降脂之外的新靶点。

细胞外基质便是一个切入点。这一领域一直相对冷门，直到2015年，在孔炜的推动下，中国生理学会成立了基质生物学专委会，中国学者在这个方向上方始迈出坚实一步。

孔炜团队发现了金属蛋白酶ADAMTS-7。它可以通过改变血管壁基质，以不影响血脂的方式促进动脉粥样硬化。具体而言，它一方面降解保护血管的基质蛋白COMP，另一方面降解血小板反应蛋白-1（TSP-1）、削弱内皮修复能力，从两个方向推动病变。

这一发现获多个国内外实验室的研究验证，并被一项纳入4万冠心病人群的研究证实。相关研究获得2020年度教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖。

科研团队据此成功设计合成了降脂非依赖的抗动脉粥样硬化疫苗，相关论文被《循环》（Circulation）评为2023年度唯一最佳基础/转化研究论文，获得约瑟夫·洛斯卡尔佐奖（Joseph Loscalzo Award）。主办方认为，这一发现有望改变当前单一降脂治疗冠心病和脑卒中的方案。

ADAMTS-7之外，团队还在寻找其他独立于胆固醇的致病因素，长链神经酰胺逐渐进入团队视野。血液中的长链神经酰胺是否独立于胆固醇促进动脉粥样硬化？它有没有血管受体，会不会通过受体促进动脉粥样硬化？

带着这些问题，孔炜、姜长涛与山东大学教授孙金鹏团队联手攻关，最终证实循环中的长链神经酰胺是独立于胆固醇的致病因素，并成功找到其受体、解析了其结构。此外，他们还发现肠道菌源代谢物对长链神经酰胺的负向调控作用，是心血管与代谢性疾病的全新靶点与策略。这项研究于2025年发表在《自然》和《科学》上，并入选2025年度“中国科学十大进展”。

业内专家认为，神经酰胺有望成为“第二个胆固醇”，在降脂之外提供了新的干预方向。

姜长涛团队还进一步揭示胆汁酸GUDCA通过抑制肠FXR-SMPD3轴降低神经酰胺，进而改善动脉粥样硬化的新机制。这一发现揭示了肠道与血管之间的对话机制，为“心病肠治”提供了实验依据。

周菁聚焦血管壁细胞对力学信号的感知、转导和响应机制及利用“力-响应”关系防治动脉粥样硬化。研究揭示了新型力学信号初级传感器——跨膜受体DDR1，为理解血管如何“感知”力学变化提供了分子入口。研究发现，血管变硬本身就是扣动炎症的扳机，从而启动病变。

此外，团队合作筛选并鉴定出具有抗动脉硬化活性的黄酮类化合物——牡荆素和刺甘草查尔酮，为从天然药物中寻找抗动脉粥样硬化新药提供了候选分子。

六个人，一张拼图

理念有了，成果也有了，这一系列发现来自一支跨学科的“梦之队”。血管微环境涉及基质、力学、代谢、气体信号等多个要素，血管疾病防治涉及机制、队列、药物、数据等多个维度，单靠一人难以覆盖。于是，孔炜构建起覆盖基质生物学、脂质代谢、力学生物学、生物信息、天然药物、临床医学等多学科交叉的研究团队，形成从靶点发现到临床转化的全链条创新体系。

孔炜围绕细胞外基质展开研究，周菁主攻血管力学，姜长涛关注肠道微生物与脂质代谢，杜军保从临床出发探索含硫气体与血管病变，叶敏从天然药物中寻找活性成分，崔庆华则从事生物信息学算法与数据库开发。

六个人方向各异，却围绕同一个科学问题——血管微环境，形成了完整的学科拼图。孔炜表示：“群体成员方向互补、多学科协同，为从血管微环境角度防治动脉粥样硬化提供了完整的学科支撑。”

在团队成员看来，创新研究群体项目为真正的交叉合作提供了平台。一方面，在创新研究群体项目支持下，团队定期举行开放式研讨会，让不同领域的专家充分交流、碰撞思维，原创思想在这里产生；另一方面，项目经费支持团队为攻克科学难题而建立一系列新方法学平台，如降解组学、力学检测和天然药物筛选平台等。

这些平台的建立不仅服务于创新研究群体项目本身的研究目标，更为团队培养了一批具备交叉视野的青年学者。项目申请时，孔炜、杜军保、叶敏已经获得青年科学基金项目（A类）资助。项目执行中，团队另外三位成员姜长涛、崔庆华、周菁也陆续获得青年科学基金项目（A类）资助。

在创新研究群体项目的执行中，团队并不满足于只发几篇高水平论文，而是选择了一条最艰难的路——将基础研究的发现，一路推向临床转化的终点。

发现ADAMTS-7和神经酰胺受体这些血脂以外的全新靶点后，转化工作迅速推进。“我们希望尽快打通从靶点发现到药物落地的‘最后一公里’。”孔炜说。目前，团队正与企业紧密合作，全力推进新药临床试验申报。

他们期待，未来有一天，那些血脂已经达标却仍反复发生心梗、中风的患者有新的治疗选择。