本报讯（记者刁雯蕙）深圳理工大学药学院长聘副教授殷勤团队开发出基于动态动力学拆分的吡啶直接不对称氢化新策略，高效构筑同时含环内、环外相邻手性中心的高附加值手性哌啶骨架，拓展了哌啶类骨架的三维化学空间，就像为药物合成发明了一种“万能塑形模具”，为以哌啶为核心药效团的药物研发提供了创新合成方法与物质基础。近日，相关研究成果发表于《美国化学会志》。

含氮杂环是现代小分子药物的核心骨架，其中吡啶与哌啶是出现频次最高的两类母核结构。随着新药研发迭代升级，行业主流研发理念从传统二维平面扁平分子，转向三维立体、sp3碳富集的饱和杂环分子。这种三维手性哌啶分子就像凹凸的“立体钥匙”，能严丝合缝卡进生物靶标，靶向精准、副作用小。其中，同时带有环内、环外邻位双手性中心的哌啶结构是多款临床药物的核心片段，具备很大的成药潜力。然而，这类复杂手性哌啶的合成方法非常烦琐：需要多步连续反应，流程冗长、费时费力、原料损耗大；难以精准控制分子立体构型；用吡啶做原料时，必须提前进行底物预活化，能适配的底物非常有限，拖慢新药研发速度。

该技术核心创新在于利用反应体系原位生成的碘化氢，无需额外添加，瞬时活化稳定性极强的吡啶芳香环，大幅降低其反应门槛，同时解决了吡啶环难还原、金属催化剂易中毒、多手性中心难控制三大核心难题。相较于传统方法，新策略无需复杂预处理、无需保护基团，只需一步即可高效构建过去很难合成的邻位双手性哌啶化合物。

研究人员介绍，该技术拥有底物普适性广、机理清晰、操作简单、实用性强等优势。该研究打破了传统吡啶氢化的结构局限，为复杂多手性哌啶类药物骨架的高效合成提供了新方案。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1021/jacs.6c10641