■本报见习记者 江庆龄 通讯员 殷梦昊 邓晗

4年前，复旦大学教授鲁伯埙与合作者在美国《国家科学院院刊》发文，提出可以筛选靶蛋白结合化合物，并针对这些化合物进行表型筛选，发现“不可成药靶点”的“广义抑制剂”，用于干预疾病。

利用该方法，鲁伯埙团队发现了21种潜在的内源性突变亨廷顿蛋白（mHTT）的选择性结合剂，并进一步筛选得到一个可能的有效小分子——地奈德。但受限于当时的技术水平，研究团队未能清楚阐释地奈德的具体作用机制。

鲁伯埙没有放弃，带领团队持续深耕，不仅厘清了其中的科学问题，还建立起一种全新的靶向蛋白降解策略——ERADEC。这一靶向蛋白降解新策略未来有望应用于肿瘤免疫治疗、代谢疾病治疗的相关靶点。近日，相关研究成果发表于《细胞》。

一个问题

自2001年美国耶鲁大学教授克雷格·克鲁斯首次提出蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）以来，靶向蛋白降解技术在过去二十多年间迎来快速发展。

靶向蛋白降解技术为生物医药发展带来了革命性突破，也是目前小分子药物领域最具前景的方向之一。该技术可从根本上消除体内致病蛋白的病理功能，为阐明疾病机制及探寻新的干预策略提供了重要工具乃至治疗药物。

然而，当遇到跨膜蛋白时，PROTAC等主流靶向蛋白降解技术能够发挥的作用十分有限。关键原因在于，膜蛋白或分泌蛋白在翻译合成过程中，通常会同步进入内质网并完成折叠，随后经囊泡运输进入高尔基体，最终被转运至细胞膜或分泌到胞外。在此过程中，折叠完成的蛋白基本无法接触到PROTAC所依赖的、位于细胞质或细胞核中的降解“机器”。

为解决此问题，近年来科学界开发了一系列新技术。但这些技术大多依赖经修饰的生物大分子，难以具备小分子化合物在口服可及性、低免疫原性和成本控制等方面的优势。同时，这些技术大多依赖内体-溶酶体途径，跨膜蛋白的降解效率在很大程度上受循环内体的影响，且依赖特定细胞膜受体。

一种思路

鲁伯埙团队将目光投向了细胞内蛋白降解通路——内质网相关降解通路（ERAD）途径。ERAD通路负责识别内质网内折叠异常或质量不合格的蛋白，并将其送往蛋白酶体进行清除。

团队的核心思路是，设计一种小分子化合物作为“桥梁”，一端钩住内质网上的关键酶，另一端识别并抓住致病的跨膜蛋白，从而“劫持”内质网自身的降解系统，在“质检车间”内就将目标蛋白销毁。

“这个方法没人尝试过。”鲁伯埙解释说，“一方面，很难找到精准结合内质网关键酶的小分子；另一方面，ERAD系统能否用于降解已折叠完成且功能正常的蛋白，是一个有待解答的问题。”

其中关键在于找到可以“劫持”内质网降解系统的小分子。

巧合的是，鲁伯埙团队在前期探索中意外发现了一个合适的小分子。在进一步解析地奈德作用机制时，他们发现，地奈德能够与内质网E3泛素连接酶SYVN1直接结合，促进其对mHTT的泛素化修饰，进而诱导mHTT降解。

基于此，他们提出了ERADEC的构想。以地奈德为“桥梁”，一端结合SYVN1，另一端识别目标蛋白，中间通过化学连接子相连。当ERADEC同时结合这两个分子时，就会形成稳定的三元复合物，进而触发目标蛋白的泛素化和降解。

研究团队接着在实验室进行了验证。在人免疫细胞重构的小鼠肿瘤模型中，ERADEC表现出显著的抗肿瘤效果。

此外，ERADEC展现出平台技术的潜力。通过改变目标配体，研究团队成功实现了多种不同跨膜蛋白的降解。“这意味着ERADEC有望发展为一种通用的跨膜蛋白降解平台技术。”鲁伯埙表示。

一种可能

目前，论文相关专利权人已与相关药企签署许可协议，团队也正在加快推进第二代小分子药物研发，以期让这项基础科学发现真正惠及广大患者。

“ERADEC未来有望应用于更多疾病相关靶点，包括肿瘤免疫治疗、代谢疾病、神经退行性疾病等领域。”鲁伯埙告诉《中国科学报》。

他进一步比较了ERADEC与传统抗体药的优势。抗体药物需要饱和结合绝大部分靶蛋白才能起效，而且几乎不可能口服，需静脉注射或使用更复杂的药物递送方法，治疗成本也相对高昂。鲁伯埙解释说：“以程序性死亡配体1（PD-L1）药物为例，抗体药物需要有足够多的抗体，而且要结合表面绝大多数的PD-L1后，才能有效阻止它的作用。而一旦抗体随着代谢消除或者浓度不够高，露出一些PD-L1，癌细胞又会重新逃逸。”

小分子降解剂的作用机制是直接降解靶标蛋白，既可以从根源上清除靶蛋白，降解后小分子又可以像催化剂一样被重复利用。因此，所需药物浓度极低、作用可能更彻底、副作用更小、成本更低。

“论文报道的小分子本身不能口服，但通过新的筛选和药物化学改造，我们已获得了有一定口服利用度的ERADEC分子。”鲁伯埙说，“如果未来能开发出口服药，患者就无需频繁去医院注射，在家即可服药，这将极大提高治疗可及性和患者生活质量。”

相关论文信息：

http://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.018