■本报记者 刁雯蕙

动物发育是基因与细胞在时空维度上精密协作的复杂过程。以果蝇为例，其发育过程大体需要经过卵、幼虫、蛹和成虫4个阶段。如果说这个成长过程是一场精密编排的“生命舞台剧”，那么每个细胞何时何地“登场”、如何变成特定的细胞类型，都是由基因“剧本”调控的。

然而，一直以来科学家很难完全读懂发育时空动态背后的调控机制。

杭州华大生命科学研究院、南方科技大学联合研究团队通过时空组学技术Stereo-seq及多种单细胞组学测序技术，创建了一个解码动物发育过程的多模态数据集，生成了果蝇全发育周期的3D单细胞时空多组学图谱。日前，相关研究成果发表于《细胞》。

该成果系统解析了果蝇细胞类型分化的时空动态与核心调控网络，为发育生物学研究提供了前所未有的分子层面参考，并为发育缺陷及相关疾病机制研究奠定了重要基础。

“生命照相机”拍出果蝇的“生命舞台剧”

研究团队基于自主研发的时空组学技术Stereo-seq，以及单细胞组学技术scRNA-seq和scATAC-seq，对果蝇胚胎、幼虫及蛹期的各个关键阶段进行采样，生成超过380万个空间分辨率的单细胞转录组，并利用“Spateo”算法重建高精度3D模型，精准解析组织形态与基因表达的空间动态。

“时空组学技术就像用一台超级‘生命照相机’，为果蝇整个发育过程拍摄了一部分辨率极高的3D电影，从中能够清楚看到每个细胞在何时何地开启了哪些基因。”论文共同第一作者、杭州华大生命科学研究院专项科学家王明月说。

在这场果蝇发育的“生命舞台剧”中，细胞如何决定自身变成神经细胞还是肌肉细胞？研究团队通过整合数据，构建了果蝇胚胎发育的“分化轨迹地图”，解析了细胞命运决定的关键分子机制。

通过追踪“演员”走位，研究发现，不同胚层的细胞会沿着特定路径分化，而转录因子就像“导演”，通过激活或抑制基因，指挥细胞扮演特定角色。比如，此次研究发现，多个此前未被鉴定的转录因子在神经、肠道及内分泌系统中可能发挥了关键作用。

这就像在剧本里发现了隐藏的重要情节，拓展了人们对发育调控的认知。

果蝇是生物学研究中最重要的模式生物之一，其在遗传学、发育生物学、神经生物学及分子生物学等领域都有着不可替代的位置。“此外，果蝇与人类共享约70%的疾病相关基因，理解其发育过程及基因调控机制，能够帮助我们更好探究生命发育等重要科学问题，并为人类发育疾病领域相关研究提供参考。”王明月说。

揭示与发育有关的关键转录因子

基于构建的果蝇3D多组学图谱，研究团队通过整合分析，首次在单细胞水平揭示了果蝇组织分化起源的空间模式。

他们发现，果蝇脂肪体的分化呈分散式特征，其细胞类型在空间上混合分布，未形成集中的干细胞簇，与早期胚胎发育中分散的前体细胞分布一致。而果蝇前、后肠的分化呈中心化特征，细胞类型按发育阶段聚集在特定空间区域。

“果蝇的脂肪体是哺乳动物肝脏的同源器官，前、后肠则分别与哺乳动物食管和胃/大肠同源。这些发现为理解哺乳动物胚胎肠道如何成形提供了新证据。”论文共同通讯作者、南方科技大学教授胡琪楠说。

值得一提的是，研究人员还运用时空组学技术，动态描绘了果蝇中肠细胞类型的动态变化及其空间布局规律。他们发现，果蝇的中肠在胚胎期就已启动功能分区，到了蛹期则分化为富集金属离子代谢相关基因的内层，以及表达抗菌基因的外层，两者承担不同功能；到了幼虫期，果蝇的中肠干细胞已“预习”了未来的分工，呈现出区域特异性基因表达差异，为“成年”后不同区域的细胞再生奠定了发育基础。

果蝇中肠的铜细胞就像体内的“金属管家”，是维持金属离子平衡和胃酸分泌的关键细胞，其功能异常可能导致代谢紊乱。在该研究中，科研人员首次发现了在铜细胞发育中发挥核心调控作用的转录因子exex。

在铜细胞分化早期阶段，exex高表达并驱动下游基因活性，在铜细胞成熟后，其仍持续调控关键靶基因；如果敲降exex，铜细胞便会数量锐减、形态异常，且无法积累铜离子，证实了exex对铜细胞分化与功能维持的必要性。这些发现揭示了果蝇中肠金属稳态调控的新机制，为人类肠道等器官发育的过程提供了参考。

“此次研究在此前果蝇图谱成果的基础上，实现了单细胞分辨率、补充了单细胞转录组等组学数据，由此构建了首个果蝇全发育周期的3D多组学图谱，为理解动物发育机制提供了分子层面的全新见解。此外，研究团队通过多组学技术的交叉融合，以更简单、高效的方法系统描述了果蝇这一经典模式生物的发育过程，为包括人类在内的其他生物的发育研究提供了参考范式。”论文共同通讯作者、杭州华大生命科学研究院研究员刘龙奇表示。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.047