神经细胞被淀粉样斑块包围。图片来源：SPL

本报讯 2月11日，《自然-医学》发表的一项研究发现，一名从基因上看注定患阿尔茨海默病（又称老年痴呆）的男子，在75岁依旧没有认知衰退迹象，这是全球第三例记录在案的“奇迹病例”。该研究成果对患病期间破坏大脑的蛋白质及其靶向药物的作用提出了质疑。

自2011年以来，一项名为“显性遗传阿尔茨海默病网络”（DIAN）的研究一直在跟踪一个家族，其多名成员都携带一个名为PSEN2的基因突变。这种突变会导致大脑产生易于凝结成斑块的淀粉样蛋白。这些斑块被认为是神经退行性病变的诱因，而携带该突变基因的家庭成员无一例外在50岁左右患上阿尔茨海默病。

后来，该家族一名61岁的男子以完全正常的认知功能出现在从事DIAN研究的诊所。研究人员惊讶地发现，他携带了致命的PSEN2基因突变。该男子的母亲也携带同样的突变，她的13个兄弟姐妹中有11人也是如此。他们都在50岁左右患上阿尔茨海默病。

当扫描结果显示该男子的大脑与阿尔茨海默病患者的大脑相似时，研究人员更加震惊。“他的大脑充满了淀粉样蛋白。”美国圣路易斯华盛顿大学的行为神经学家、论文合著者Jorge Llibre-Guerra说。

然而，该男子的大脑中没有tau蛋白缠结。后者是另一种在神经元内部形成缠结的蛋白质，正电子发射断层扫描（PET）显示，他的大脑中只有少量异常的tau蛋白，且只存在于枕叶中。枕叶是负责视觉处理的脑区，通常不会受到阿尔茨海默病影响。

在10年的时间里，Llibre-Guerra和同事进行了记忆测试和其他认知评估，以确定这名男子是否真的对阿尔茨海默病具有抵抗力。总体而言，他的测试分数正常，且多年保持稳定，有些分数甚至因为练习而上升。

随后研究人员获得了该男子适应力的遗传学解释。

研究人员发现，这名男子有9种基因变异，但这些变异在他的患病亲属中并不存在。其中6个变异以前从未与阿尔茨海默病联系在一起，但与神经炎症和蛋白质折叠等疾病有关。

Llibre-Guerra怀疑，这些变异的组合，加上生活方式和环境因素，可能解释了该男子为何比直系亲属多维持20多年免受阿尔茨海默病困扰。与大多数阿尔茨海默病患者相比，该男子大脑中的炎症较少，表明他的免疫系统可能对淀粉样斑块没有强烈反应。

之前的研究发现，两名携带必然导致早发性阿尔茨海默病基因的人发生了保护性突变，但DIAN研究中的这名男子并不携带这种基因突变。

美国哈佛医学院的临床神经心理学家Yakeel Quiroz的研究发现了前述两名具有保护性变异的人，不过研究人员仍需确定哪些变异在起作用，以及它们是如何起作用的。Quiroz说，这些发现与淀粉样蛋白是阿尔茨海默病主要驱动因素的主流理论背道而驰。

Quiroz的团队现在正与Llibre-Guerra团队合作，研究这3个对遗传性阿尔茨海默病具有抵抗力的人的相似之处。

Llibre-Guerra说，研究结果表明，限制tau蛋白在大脑中的扩散可能足以延缓甚至阻止阿尔茨海默病的发展。针对早发性阿尔茨海默病患者的临床试验可能很快就会揭示这是否属实：DIAN研究目前正在测试2023年获美国食品药品监督管理局批准的lecanemab—— 一种攻击淀粉样蛋白的抗体，与攻击tau蛋白的新型抗体联合使用的效果。（赵宇彤）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0