文｜卜金婷

1月8日，郑庆飞在朋友圈打趣道：“打卡了N正刊，感受是‘打过了，挺好的，以后再也不打了’。”谈及原因，郑庆飞坦言：“这项工作时间跨度太长了，工作量太大了。”

近日，这项耗时6年的成果终于在Nature杂志在线发表。研究首次报道了组蛋白单胺化动态过程的生化调控机制及其在神经节律性的作用，这一发现揭示了调控大脑生物钟的一种全新机制。美国普渡大学药学院助理教授郑庆飞是第一作者。

如今，郑庆飞在Nature、Nature Communications、PNAS、Nature Reviews Chemistry等期刊上发表过70余篇论文，其中以通讯作者和第一作者身份发表论文60余篇。他表示，这篇文章发表后自己的心情并没有特别大的起伏，如果前几年发表的话，或许人生轨迹会有所变化。 

郑庆飞

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1 揭示全新机制，打破传统认知

表观遗传学研究一直是郑庆飞的兴趣所在，他的本科毕业论文就是围绕神经表观遗传学展开。这门学科旨在研究DNA序列不变的基础上，基因表达发生的可遗传变化。这些变化可以影响细胞的功能和表型，并且在发育、细胞分化以及疾病发生等过程中起着关键作用。

在真核细胞中，组蛋白是与DNA分子缠绕在一起的蛋白，在上面添加或去除特定的化学标记，就会影响到DNA分子上相应位置的基因能否被顺利“读取”。常见的表观遗传标记有组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化等，而这些新研究显示，组蛋白的特定位置还会发生多巴胺化、5-羟色胺化等单胺化修饰。

2019年，美国纽约市西奈山伊坎医学院Ian Maze课题组在Nature杂志上首次报道神经递质5-羟色胺（即血清素）能够进入细胞核使组蛋白发生共价修饰，产生组蛋白H3Q5残基的五羟色胺化修饰（H3Q5ser），从而调控基因表达。

然而，细胞中组蛋白单胺化的动态过程是如何调控的？这个问题对研究表观遗传学至关重要。于是，当时同在纽约市做博士后的郑庆飞与时任助理教授的导师Yael David讨论之后立即找到Maze课题组寻求合作。深度交流后，双方一拍即合。

此前的研究表明，谷氨酰胺转氨酶2（TG2）能通过转氨反应，把这些神经递质“挂”到组蛋白特定位点上，因此它被称作组蛋白单胺化的“书写器”，但该修饰的其他调控元件（例如“擦除器”和“阅读器”）还不为人知。

在该研究中，郑庆飞发现，白天TG2将组胺连接到组蛋白H3的谷氨酰胺位点（H3Q5his），形成“清醒标签”，抑制与睡眠相关的基因表达；夜晚则切换为5-羟色胺化，激活睡眠相关基因。这意味着TG2不仅是这些化学修饰的“书写器”，还可以作为“擦除器”和“涂改器”，擦除或替换不同单胺标签，从而对神经递质浓度的变化作出响应。

这一机制打破了传统认为组蛋白单胺化修饰相对静态的认知。TG2的催化残基C277通过形成硫酯中间体，与单胺类神经递质发生亲核取代反应，最终在组蛋白上形成稳定的异肽键。这种动态性使细胞能快速响应外界单胺类神经递质的信号，实现基因表达的灵活调控。

在小鼠实验中，该团队发现下丘脑结节乳头核（简称TMN，调控觉醒与睡眠的关键脑区）的组蛋白单胺化修饰呈现昼夜波动。白天组胺化修饰水平升高，通过电荷排斥作用抑制WDR5蛋白与组蛋白结合，进而关闭与睡眠相关的基因；夜晚则切换为5-羟色胺化，增强WDR5结合并激活睡眠相关基因。

这种“分子开关”机制解释了大脑如何通过神经递质化学信号直接调控表观遗传状态，从而维持稳定的睡眠—觉醒周期。“新机制的发现为治疗昼夜节律相关的疾病，例如失眠症、抑郁等，提供了新的方向。”郑庆飞告诉《中国科学报》。

2 并非科研上最重要的发现

这是郑庆飞人生中的第一篇Nature文章。但他表示，这并非是他科研上最重要的一次发现。

读博期间，郑庆飞就发表了20多篇文章。当时，他报道了世界上第一个真正意义上能够催化Diels–Alder反应的Diels–Alder酶的复合物晶体结构及其生化机制，“我们通过结构生物学发现了非常有趣的、独特的酶学催化机制，可以说是我科研中最重要的发现”。 

郑庆飞在做实验

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刚开始做科研时，一个新的发现能让郑庆飞夜不能寐。如今，郑庆飞已在这条路上“摸爬滚打”10多年，其间发表了70余篇文章，并顺利拿到美国顶尖大学的教职。他打趣道，文章发表后，他的心情并没有特别大的起伏，生活也没有发生任何改变。前几年发表的话，或许人生轨迹会有变化。

事实上，这篇文章曾被Science拒稿，修改后他们转投了Nature。拒稿在科研中是常态，对此郑庆飞说，“在我博士期间，重要发现被拒的时候可能好几个月都闷闷不乐，甚至很多时候都不能理解拒稿的“无厘头”原因。现在经历多了，也就很淡定了。”

谈及发论文的经验，郑庆飞表示，首先，不能为了“打卡”而“打卡”，发表文章应该是水到渠成的，可以在一年或者几年内做阶段性的总结，相当于做一个研究综述，不能发表的话也可以作为实验室的内部参考；其次，做科研不要“两点一线”，需要留一定发散的空间，重大的发现往往不是能预测出来的；最后，选题要有一定的品味，也要切合实际。

在普渡大学任教时，他告诉学生做科研的“2I2C”原则，2I即Innovative（创新）和Independent（独立），2C即Critical（批判性）和Creative（创造性）。“我希望我的学生能做到这4点，才能让科研上出现的问号最终变成感叹号，而不是一个平平无奇的句号。”

3 家人不理解：做博士后是走上了“不归路”

东北小镇少年高考考入清华，再成为美国顶尖高校教授，10年间发表70余篇论文……这些在外人眼中看似“开挂”的学习和科研经历，源于郑庆飞不断的坚持和勇往直前的决心。

记者问他：“您是家里的第一个博士生吗？”

郑庆飞回答：“何止是第一个博士生，甚至是家里第一个高中生。”

郑庆飞出生于中国老牌工业基地哈尔滨。在家里长辈眼中，学一门技术意味着能找到一份体面的工作，“读化学、出国做博后让他们觉得我走上了一条‘不归路’。”

中学时，郑庆飞就对化学产生了浓厚兴趣。高二结束那年，郑庆飞顺利拿到了全国化学比赛一等奖。因此，在高考填报志愿时，郑庆飞自然而然地将化学作为第一志愿。然而，迎来的是家人铺天盖地的指责。“幸好我考上的是清华，如果是其他学校，他们的反对声音估计就更大了。”

本科时，囿于经济条件，郑庆飞开始自食其力，通过做竞赛辅导赚取生活费和学费。2012年，郑庆飞来到中国科学院上海有机化学研究所硕博连读。博士第一年宿舍离实验室有将近1小时的路程，为了抓紧时间做科研，实验室的一张空实验台便成了他第一学期经常过夜睡觉的地方。

然而，困难接踵而至。

博士求学初期，父亲确诊癌症对郑庆飞的冲击很大，他甚至萌生了放弃的念头。幸运的是，他的博士生导师、中国科学院上海有机化学研究所刘文教授给予了他学业和生活方面的双重支持，让他度过了人生低谷。“刘老师不仅在生活上帮助我，在科研上的教导也让我终身受益。他对待科研一丝不苟，如今我在选课题、解决问题、写文章、管理实验室等方面的风格，很大程度都受到了刘老师潜移默化的影响。”

郑庆飞与博士生导师刘文教授

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2017年，郑庆飞来到美国纪念斯隆—凯特琳癌症中心，从事博士后研究工作。当时他租了大约20平的小型公寓，每月租金却高达2000美元，这导致他的生活捉襟见肘。不过，在郑庆飞看来，只要能做喜欢的事，一切付出都是值得的，科研带来的成就感可以将一些消极的想法吹得烟消云散。

郑庆飞记得，2018年第一次回国时，外公一直催促他找工作。“在他们眼里，做博后还是在读书，他们都不觉得我已经工作了。”

“轻舟已过万重山。”如今提起这些过往，郑庆飞可以云淡风轻地侃侃而谈，仿佛在讲述一段无关紧要的故事。“现在不需要考虑房租了，无论是生活还是科研，都比以前好太多了。”

未来，郑庆飞想做有突破性和代表性的事，比如发现和命名一些领域内新的东西；此外，他想做更有意义的事，侧重于教书育人，致力于科普，“以后想科普一些热门的话题，增强大众的科学思考意识”。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3