■本报记者 张晴丹

在化学工业发展的长河中，某些经典反应如同亘古不变的法则，被学者奉为圭臬，沿用百年。

然而，中国科学院大学杭州高等研究院（以下简称杭高院）化学与材料科学学院研究员张夏衡团队与合作者，以最新研究撼动了工业领域延续140年的传统工艺。他们借助N-硝胺研发了实现直接芳香胺脱氨官能团化的新方法，N-硝胺中间体在反应体系中瞬态形成后立即转变成产物，整个过程无需使用过渡金属铜。相关研究成果近日发表于《自然》。

《自然》审稿人评价，该研究用看似最简单的方法破解了困扰领域140年的重大难题，有望将某些药物中间体的生产成本降低40%至50%，并实现吨级绿色生产。

危险与污染并存的困境

从药品到染发剂，再到农药等工业产品，芳香胺衍生物构成了现代化学工业中不可或缺的基石。作为化工领域的“多面手”，芳香胺的合成潜力无穷，但要让它实现脱氨官能团化的高效转化，过去行业内始终遵循着一条“标准答案”——桑德迈尔反应。这套传统工艺的核心是先将芳香胺“改造”成名为重氮盐的中间体，随后借助这类化合物特有的高活性推进后续的合成。

“全世界的工厂每天都在用这个反应，但这条‘经典之路’背后存在易爆炸和重金属铜环境污染等问题。企业用传统方法进行生产，往往难以得到理想的收益。”张夏衡在接受《中国科学报》采访时表示。

张夏衡介绍，反应过程需要加入定量金属卤化物作为催化剂，这会产生大量含重金属的废水，其回收处理是一道高成本难题，让企业不堪重负。更致命的是，重氮盐本身就是个“不定时炸弹”，全世界因重氮盐失控导致的爆炸事故屡见不鲜。“它的化学性质不稳定，冲击、摩擦甚至温度波动，都可能引发危险。我们通常在0到5摄氏度的低温环境下进行制备，就是为了压住它的‘暴脾气’，防止其快速分解。”张夏衡解释道。

因此，开发一种优化合成路径，绕开高风险的重氮盐，利用来源广泛、性质稳定的芳香胺作为起始原料直接卤代，成为全球科研团队竞相角逐的科研目标。

2024年，德国马克斯·普朗克煤炭研究所所长托比亚斯·里特在《科学》发表了更安全的桑德迈尔反应改进方案，推动了该领域的发展。但张夏衡指出，该反应机制依然无法绕开“芳基重氮盐”这一不稳定的中间环节，也未能破解反应体系对大量铜催化剂的依赖，潜在的重金属污染问题仍未解决。

所有副产物都有可能成为主产物

张夏衡团队一直致力于脱氨反应研究，他们关于芳香胺脱氨的课题始于2022年。

“正当我们在芳香胺脱氨的未知领域探索时，一家产学研合作企业的邀约让我们看到了理论走向实践的契机。当时，该企业正采用传统的桑德迈尔反应开发一条生产200余吨的药物中间体合成路线。该工艺不仅面临重氮盐固有的爆炸风险，还需投入大量铜试剂，含铜废水处理成本远远高于原料价格。”张夏衡说。

为此，研究团队与企业开展协同攻关，其间，团队捕捉到反应体系中存在微量N-硝胺的踪迹，其含量不过百分之几，在传统认知中常被归为副产物。“但我们相信，在化学的世界里，没有永远的副产物，所有副产物都有可能成为主产物。于是我让学生针对这个化合物做单晶衍射分析，确证化合物的化学结构。”张夏衡说。

研究团队根据这条线索翻阅文献，发现这一化合物早在1893年就出现于德国慕尼黑一位学者的记录中，却在此后百余年里始终未被系统探索。这个被遗忘的化学角落为张夏衡团队提供了突破的契机。

“我们发现，仅需在芳香胺中加入微量硝酸，即可在反应体系中瞬时生成N-硝胺中间体。这个中间体一形成便即刻转化成我们所需的物质，既保证了反应的高效推进，又彻底规避了传统工艺中重氮盐积累带来的安全隐患。”张夏衡介绍。

更令人振奋的是，基于这一中间体，研究团队实现了芳胺中C-N键向多种药物关键骨架，如C-Br、C-Cl、C-C等的精准转化。其在化合物库构建的广度与效率上，均展现出超越桑德迈尔反应的潜力。

由于整个过程完全摒弃了过渡金属铜的参与，研究团队还进一步开发出“一锅法脱氨交叉偶联策略”，只需在脱氨反应中间体中直接加入相应的偶联试剂组合，便能通过“一锅两步法”“炖”出一系列所需要的重要骨架。这种方法集简便、环保、经济与普适于一身，展现出了广阔的应用前景。

科研从不是坦途

这项颠覆性成果，其实曾数次徘徊在被放弃的边缘。

2021年，张夏衡回国组建独立实验室时便锚定了含氮类化合物多样性转化研究这一前沿方向，并做了很多积累。但科研从不是坦途，尤其当他带领团队聚焦芳香胺“脱氨”这一长期停滞的难题时，挫折比预想中出现得更密集。

上千次实验在试管中激荡出的不是期待中的反应，而是重复的失望。他们兢兢业业耕耘了三四年，论文的影子却仍模糊不清。

“我们遇到了很多挫折，几次险些放弃这个课题。我只能不断地鼓励团队成员：一旦做出来，这将是一项具有国际影响力的成果。当我们探索出新的结构和新的反应后，大家都欢呼起来。”张夏衡说。

2023年初，张夏衡向中国科学院院士、杭高院化学与材料科学学院院长俞飚汇报了这项发现。“俞老师说这个发现意义重大，鼓励我们坚持下去，于是更多博士、博士后加入这个项目。到2023年底，我们把底物做完了。这个时候其实就可以发表论文了，但我们还想把工业应用做扎实。企业先帮我们做了公斤级的测试，现在他们在做百公斤级的测试。”

与此同时，张夏衡团队又花了一年的时间研究反应机理。除了相关实验佐证外，他们还与中国科学院上海有机化学研究所研究员薛小松团队合作，从理论上进一步剖析其中的化学机理。同时，在中国科学院上海有机化学研究所分析测试中心副研究员王昊阳团队的帮助下，成功检测并确证反应体系中一氧化二氮的产生，从理论与实验两方面验证了这一全新反应路径的科学性。

回望科研历程，张夏衡认为成功的秘诀除了坚持还有多方的支持。“很感恩国家对基础研究的重视，为我们营造了潜心钻研的良好环境，让更多原创成果得以生根发芽。成果的取得离不开所有人的支持，我们会继续在科研路上前行，争取实现更多重大的突破。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5