■郭晓强

2019年，诺贝尔生理学或医学奖授予三位科学家，美国哈佛医学院分子生物学家威廉·凯林、英国牛津大学分子生物学家彼得·拉特克利夫和美国约翰斯·霍普金斯大学遗传学家格雷格·塞门扎，以表彰他们在“氧感知和适应性”方面的奠基性贡献。

1992年，塞门扎和学生发现促红细胞生成素（EPO）基因表达受特异转录因子调控，并最终于1995年鉴定到低氧诱导因子1（HIF-1）。

1996年，凯林证明HIF-1含量受VHL蛋白的影响。

1999年，拉特克利夫进一步揭示了VHL影响HIF-1含量的机制。VHL是一种酶，可以为HIF-1添加上“死亡标签”（泛素化）。

2001年，凯林和拉特克利夫同时发现氧影响HIF-1α稳定性的原因。他们发现了一类酶，这类酶发挥作用依赖氧的存在，可以为HIF-1先加上一种标签（羟基化）。这种标签可以被VHL识别并进一步加工，最终导致HIF-1降解。

至此，机体氧感知和低氧适应框架基本确定：氧充足，HIF-α先羟基化，后VHL泛素化，最终降解（凯林和拉特克利夫完成）；氧不足，HIF-α不降解，增加低氧基因表达，增加适应性（塞门扎完成）。

三位科学家开创一个全新研究领域，揭示机体低氧适应机制，包括低氧促进红细胞生成增多、耗氧量降低等代偿效应以减少氧不足造成的机体损伤。适度低氧对一些组织氧化损伤和炎症具有保护作用，如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、伤口愈合、器官移植排斥和结肠炎等；而过度低氧可导致机体损伤，包括遗传性红细胞增多症、慢性缺血性心肌病和阻塞性睡眠呼吸暂停等，特别是大多数固体肿瘤都存在低氧信号通路异常活化现象，导致患者预后不佳。

低氧信号通路关键分子还成为疾病治疗重要靶点，为疾病治疗提供新策略。PHD抑制剂可增加HIF稳定性，促进EPO表达，可应用于治疗贫血（如2018年我国批准的新药罗沙司他）、缺氧引起的组织损伤等。

抑制低氧信号通路则在癌症治疗方面显示出巨大价值。以肾癌为例，肾癌是低氧效应最明显肿瘤，VHL突变在肾癌中发生比例最高（达70%左右，其他肿瘤比例较低甚至缺乏），最早开发的VEGF抑制剂——贝伐单抗作用机制在于抑制血管形成以减降低癌细胞营养供应，而最近开发的特异性HIF-2α拮抗剂PT2399则在细胞、动物和临床前实验中显示出较好的治疗效果。

3位科学家塞门扎、凯林和拉特克利夫分别于2010年分享加拿大的盖尔德纳国际奖、2016年分享拉斯克基础医学奖。这两项奖均有“诺贝尔预测奖”之称，因此分享今年诺贝尔生理学或医学奖自是意料之中。

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