不同年龄段人皮肤切片的组化分析

■本报记者 李惠钰

皮肤是人体最大的器官，也是人体抵御外界感染性病原体的重要物理屏障及免疫屏障。但提到免疫，人们往往会想到传统的免疫细胞，包括T细胞和中性粒细胞等，但最新研究发现，皮下脂肪细胞也具有非常重要的免疫功能。

近日，厦门大学药学院教授张凌娟与美国加州大学圣地亚哥分校教授理查德·加洛合作，在《细胞》杂志子刊Immunity在线发表研究论文，揭示了老化过程中皮肤如何丢失脂肪细胞并导致天然免疫抗菌能力下降的机制。

皮下脂肪天然抗菌

在一个崇尚“一胖毁所有”的审美世界里，任何与“脂肪”有关的物质仿佛都饱受诟病，更别提“臭名昭著”的胆固醇了。实际上，身体内的各种物质都各司其职，即使被很多人厌恶的脂肪，也能在人体中扮演着重要角色。

此前，《科学》杂志就曾报道过一项研究成果，在以小鼠为模型的实验中，美国加州大学圣迭戈分校的研究人员发现，被金黄色葡萄球菌感染的皮肤脂肪细胞会迅速胀大并增殖，使得脂肪组织占据更大的面积。这些脂肪组织随即会分泌一类被称为“抗菌肽”的微小蛋白，从而杀灭那些可能分布在人体皮肤上并引起病变的葡萄球菌。

张凌娟也参与到这项研究中，她告诉《中国科学报》，皮下脂肪细胞作为皮肤的最后一道防线，有很重要的免疫抗菌功能，分化中脂肪细胞释放大量抗菌肽，这是一种人自源抗生素，能有效地抑制细菌生长。

研究还发现，在小鼠和人类的幼年阶段，皮肤中含有大量的未成熟脂肪细胞，这也是婴儿皮肤看上去“Q弹”光滑的“秘密”之一。

“婴儿皮下有很厚的一层不成熟脂肪，不但让婴儿皮肤看起来丰满有弹性，这层脂肪还有很重要的免疫防护功能，尤其是在婴儿的获得性免疫还没有发育完全时，这个脂肪层对保护婴儿皮肤不受某些病原体的感染起了非常重要的作用。”张凌娟说。

可以说，当嗷嗷待哺的婴儿在骨髓和淋巴免疫系统还没有完全发育成熟的时候，来自皮肤的免疫防御就可以为他们抵挡不少来自外界的“明枪暗箭”。不过，这些未成熟的脂肪细胞会随着年龄的增长逐渐变少。更令人遗憾的是，这不但使皮肤从外观上失去弹性，也失去了来自皮下脂肪细胞的天然抗菌功能，增加了被细菌感染的风险。

那么，脂肪细胞这一重要宿主的天然免疫功能，在发育和老化过程中是如何被调控的，当时还不为人知。而在最新发表的论文里，张凌娟团队揭开了这一谜团。

为何老化消失

“对不同年龄段人皮肤切片的组化分析发现，新生婴儿皮肤里有很厚的脂肪层，但随着年龄的增长，皮下脂肪逐渐消失并被纤维化组织取而代之。”张凌娟说。

在最新发表的论文里，张凌娟团队对不同年龄段的小鼠或人皮肤作了系统的分析，发现老化过程中皮肤脂肪丢失和真皮成纤维细胞失去脂肪分化能力密切相关。

真皮成纤维细胞是皮肤深处的特化细胞，具有强大的分化潜能，可以产生结缔组织并帮助皮肤从损伤中恢复。最新研究揭示了婴儿皮肤的真皮成纤维细胞具有非常高的脂肪细胞分化能力，由婴儿真皮成纤维细胞分化来的脂肪细胞，能有效抑制金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长；但这一功能随着年龄增长慢慢消失，并在老化后消失殆尽，取而代之的是纤维化功能增加。

“我们发现，TGFβ（转化生长因子β）是成长及老化过程中让纤维化细胞失去脂肪分化能力的关键因子，在成年或老化小鼠中通过小分子或遗传手段抑制TGFβ信号通路，都能有效地恢复成纤维细胞的分化能力，从而恢复皮下脂肪组织的免疫抗菌功能。”张凌娟解释道。

为了研究真皮成纤维细胞在成长及老化过程中这一功能转变的机制，张凌娟团队对不同年龄段提取的真皮成纤维细胞作了系统的转录组基因测序分析，发现TGF-β信号通路在成长过程中被激活，TGF-β2通过激活下游TGFBR和SMAD2/3信号通路，直接导致真皮成纤维细胞丧失脂肪分化的功能，取而代之的是纤维化功能的增加。

而想要恢复真皮成纤维细胞分化成脂肪细胞的能力，研究人员的思路也很清晰，阻断TGF-β通路就行了。

在小鼠模型中，研究人员发现，在成年或老化小鼠使用TGFBR小分子化学抑制剂来阻断TGF-β信号通路，能帮助真皮成纤维细胞恢复脂肪分化的功能，从而增加皮肤对金黄色葡萄球菌的天然免疫抵抗力。研究人员通过遗传技术在小鼠真皮成纤维细胞特异性的抑制TGFBR小鼠的途径也取得了相同的结果。

“我们文章阐述了皮下纤维化细胞如何分化为脂肪细胞，并通过释放抗菌多肽起到免疫抗菌作用，但在成长及老化过程中纤维化细胞逐渐失去这个分化功能，导致皮下脂肪丢失及对细菌的天然免疫抵抗力下降的机制研究。”张凌娟总结道。

为医药研究提供新思路

脂肪细胞很重要，但这并不意味着肥胖就能增强皮肤对细菌的抵抗力，因为只有不成熟的脂肪细胞才有抗菌功能，肥胖让脂肪细胞趋于成熟，反而失去了抗菌能力，并会诱发Ⅱ型糖尿病，这是也是张凌娟团队目前正在研究的另一个课题。

“对于年长的人群，抵抗力下降不一定和脂肪丢失有必然的关系，因为其他的免疫细胞，包括中性粒细胞和T细胞也有重要免疫抗菌功能，当这些免疫细胞功能受损也会导致免疫力下降。”张凌娟提醒，老年人不能单纯地通过增加脂肪含量来增强抵抗力。

“这个研究不但让我们了解到成长及老化皮下免疫系统的变化，也会为今后研究肥胖、糖尿病、皮肤纤维化和自身免疫性疾病等其他疾病的病理、药理研究，及药物研发提供新思路。皮下脂肪免疫功能的变化或许能成为研究这些疾病的一个重要靶点及突破口，这也是我团队接下来的主演研究思路和方向。”张凌娟说。

除此之外，目前感染性的病原体种类繁多，金黄色葡萄球菌就是皮肤上最常见的致病菌。尤其是近年来肆虐全球的抗药性金黄色葡萄球菌MRSA，已经是最致命的病原体之一，美国每年因MRSA感染的死亡人数超过两万，超过了死于艾滋病的人数。由于近年来抗生素滥用，中国MRSA感染人数和死亡人数也不断攀升。张凌娟表示，最新研究成果也意味着，皮肤脂肪细胞的免疫功能调控点，也许能成为治疗金黄色葡萄球菌感染的新药物靶点。

据了解，该项研究工作依托厦门大学药学院和美国UCSD皮肤医学院共同完成，并得到了厦门大学“双一流”启动基金的支持。

相关论文信息：DOI: 10.1016/j.immuni.2018.11.003