修复或替换有缺陷的基因已经成为治疗许多致命疾病的关键。但如果新的工程基因无法进入患者的基因组序列，它们将无法起作用。

约翰斯·霍普金斯大学的胃肠病学家Florin Selaru和Vivek Kumbhari表示，他们通过使用正日益普遍的内窥镜技术来通过胆总管向肝脏输送治疗基因，这向帮助肝脏疾病患者的方向迈出了重要一步。他们相信该新方法安全有效，而临床试验也不远了。

Selaru和Kumbhari在近日出版的《胃肠内窥镜检查》杂志上发表了一篇文章，描述了他们在十几头猪的身上进行的一项动物研究。研究人员通过使用最常用于诊断和治疗胆囊、胆道系统、胰腺和肝脏疾病的内窥镜技术进入胆管来向肝脏递送治疗基因。

研究人员采用这种称为逆行胰胆管造影术（ERCP）的技术，将工程基因安全地成功植入猪肝细胞。在手术开始的21天、30天和60天后，新基因在所有12只动物中都表达了预期的蛋白质。

“我们对这些结果感到满意，相信通过ERCP进行基因疗法的前景非常好。”Selaru说。

目前，用于基因治疗的标准途径是血管内注射，但这需要更大的注射体积并且存在心肺风险。

“我们在研究中，没有看到血管内注射产生的副作用，没有胆道或肝脏损伤。”Kumbhari说，“结果表明，通过ERCP进行基因治疗的侵入性要远远低于注射。它在技术上相对简单安全。”

研究人员表示，鉴于其生理和遗传上的相似性，猪能为人类患者提供最接近的模型。

ERCP使用柔性内窥镜进入位于肝脏和胰腺之间的胆总管。内窥镜医师将镜体置入麻醉患者的口腔，并将其顺序引导至食道、胃和十二指肠，一个较小的装置从镜体末端伸出，并由内窥镜医师引导进入胆管。然后利用内窥镜上的摄像头和X射线技术来观察胆管，并指导将治疗基因注入肝细胞。

近年来，对突变或其他功能失常的单基因进行基因工程改造来获得新的基因有了重要的新疗法和发现。但到目前为止，遗传性单基因疾病如血友病、囊性纤维化和威尔森氏病的患者的基因治疗并未获得满意疗效，这就是现在医学上缺乏安全有效的方法将工程基因递送到目的系统中的原因。在基因治疗中，基因必须被施于患者，然后必须能达到预定目标，再必须进入到有缺陷或受损的细胞里，然后才能破坏或表达蛋白质。

“在此之前，还没有可直接转化为人体试验的在大型动物模型中进行的肝脏特异性流体动力学基因递送。”Selaru说。

Kumbhari补充道：“以前的技术很烦琐，且具有很高的技术挑战性和侵入性，因而在临床试验的方向上进展缓慢。”

静脉注射治疗基因的挑战之一是需要大量含有工程DNA分子的溶液，而将该溶液迅速推入静脉可能导致破裂以及其他静脉损伤。而更重要的是，DNA分子经常会错过其目标，并且未能成功复制。

然而，约翰斯·霍普金斯大学的研究人员发现，注入胆管需要较小的体积，并且不会导致器官损伤。而更重要的是，这些基因能进行复制，并且成功地表达了它们的蛋白质。

Kumbhari最后说：“当然，在现阶段，我们知道该方法对猪来说是安全的，而我们还只是假设该方法对人类来说同样是温和的。”（张思玮）

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.gie.2018.06.022