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科研与临床并进,产业却止步不前 |
雷帕霉素:热市场缘何遭遇冷产业? |
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![](/upload/news/images/2011/11/20111132250421400.jpg)
本报记者 张思玮
任何细胞的生存、生长、扩增以及营养支撑都需要通过细胞信号传导通路完成。按照这一思路,科学家开始探索对肿瘤细胞治疗方案:成功阻断肿瘤细胞的信号传导通路,或许能抑制癌症的发展。
mTOR(雷帕霉素靶蛋白)作为一个细胞内承上启下的蛋白质激酶枢纽,主要通过整合生长因子和营养信号来调节细胞生长。多种原癌基因激活、抑癌基因失活突变后会导致这条信号通路的调节失控、过度活化,从而引起各种疾病,尤其是肿瘤的发生。因此,雷帕霉素靶蛋白抑制剂开始成为治疗多种疾病耀眼的新星。
今年4月,《新英格兰医学杂志》专门刊发社论,称赞mTOR抑制剂雷帕霉素治疗一种多发于女性的罕见病肺淋巴管肌瘤病(LAM)成为转化医学的成功典范。
“关注mTOR,还会给人类更多的惊喜。” 中国医学科学院基础医学研究所生理学系、美国中华医学基金会教授张宏冰对《科学时报》记者说,他带领的团队和美国几个研究小组通过大量的试验发现:mTOR是促进肿瘤糖代谢的关键蛋白酶。
mTOR与肿瘤代谢异常之谜
上世纪20年代,德国诺贝尔奖得主奥托·瓦伯格发现肿瘤细胞主要依赖糖酵解进行代谢,其耗糖速度远大于正常细胞。这一代谢特征究竟是癌症产生的原因还是癌细胞代谢改变的结果,成为长期困扰医学界的难题。
随后,哈佛大学科学家发现主要存在于肿瘤细胞的M2型丙酮酸激酶可促进肿瘤细胞“瓦伯格效应”的发生,并对肿瘤的形成和生长起着至关重要的作用,但是肿瘤细胞产生M2型丙酮酸激酶的诱因不甚清楚。
今年2月,张宏冰率领的以博士研究生孙倩为主力的研究小组成功发现,异常激活的mTOR通过诱导产生M2型丙酮酸激酶,从而导致肿瘤细胞发生有氧糖酵解,该研究成果已经刊发在《美国科学院院刊》。
“雷帕霉素靶蛋白功能亢进是导致肿瘤细胞发生‘瓦伯格效应’的关键因素,它通过上调几个在肿瘤发生中起主要作用的蛋白质来促进M2型丙酮酸激酶的表达和糖酵解的发生。”张宏冰说。
而这将对如何抑制肿瘤的发生和进展提供新的方案,“联合阻断雷帕霉素靶蛋白通路和糖酵解,便可能增加抗肿瘤药物的疗效、减少副作用和降低肿瘤抗药性”。
雷帕霉素对LAM治疗有效性被证实
2011年,对于北京协和医院内科副主任、呼吸科教授徐凯峰来说,充满了一个又一个惊喜。
从过去无药可治,到临床试验探索,再到MILES研究(雷帕霉素治疗LAM的国际多中心随机双盲安慰剂对照临床研究)首次证实了雷帕霉素治疗LAM有效安全性,作为国内最大的LAM诊疗研究中心的负责人,徐凯峰在与记者交谈过程中,丝毫掩饰不住内心的激动。
“尽管MILES研究治疗阶段只有一年,仍存在问题,有待于进一步解决,但对我们临床医生、LAM患者来说,已经是莫大的欢喜。它开启了成功治疗LAM病的新阶段。”徐凯峰说。
另一个惊喜则在LAM的诊断方法上突破。
在2005年之前,病理是LAM诊断的金标准,通常采用开胸或胸腔镜肺活检。而最近的诊断进展发现,通过观测血液中血管内皮生长因子—D(VEGF-D)水平的高低,也可以完成对LAM诊断。
徐凯峰通过对80多位临床上确诊或拟诊的LAM患者进行检测,证明这项血液学指标使LAM的诊断简单易行。“VEGF-D水平高的患者LAM的症状越明显,同时,通过VEGF-D水平的高低还可以预测雷帕霉素的疗效。”
此外,徐凯峰还提到,雷帕霉素在肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌等以及癫痫的治疗上也显现出良好的效果。
产业化之殇
mTOR在基础研究的新进展,雷帕霉素在临床诊治的新发现,并没有引起国内制药企业的兴趣。
张宏冰说,目前雷帕霉素已过专利保护期,对于国内药企本是一个绝佳的好时机。但却不见国内药企的行动,反倒是国外跨国制药企业正跃跃欲试,大举推进全球市场。
究其原因,张宏冰用这样的比喻一语道破:“盖房子的还不如倒卖地皮的赚钱多,老公办工厂还不如老婆炒房来钱快!”他认为,国内经济发展的投机、唯利是图模式,直接阻碍实体经济的发展,使药企过分关注短期的经济效益,而不愿为长远地发展投资,更不会关注社会的效益,结果把国内的巨大药物需求市场拱手让给高价的欧美药企,使老百姓更看不起病。
“现在过分强调新药的研发,但是直到现在我们到底有几个是真正自主创新的有效药物?”张宏冰觉得,如果能老药新用,也是一个不错的选择。
雷帕霉素早在上世纪70年代便研发出来,经常作为免疫抑制剂用于器官移植。新近发现雷帕霉素的相关产品已成为诸多癌症治疗的靶向药物,开始得到了欧美临床医生的认可。
现在急需国内药企进行临床试验,以将一些药物治疗的新适应症写入药物说明书,包括对罕见病的治疗。但这一关键环节,鲜有国内药企响应。
对此,徐凯峰也觉得非常遗憾,“如果有国内企业开展临床试验的话,我很愿意提供帮助”。
同时,徐凯峰也提出了对罕见病药物研发试验的看法。他认为,不应该以研发常规药物规则要求罕见病药物,“本来罕见病患病人数就少,难以获取大量样本的数据,国家应设有专门罕见病药物的审批通道,组织专家确定罕见病药物目录,并将这些罕见病药物纳入医保体系”。
《科学时报》 (2011-11-04 B2 技术产业)